血清sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α在妊娠期肝内胆汁淤积症表达及临床意义

于 爽 王 瑚

辽宁省锦州市中心医院(121000)

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)多见于妊娠中晚期，以皮肤瘙痒、血清转氨酶及胆汁酸水平增高为主要特征，可导致早产、胎儿窘迫、死胎等多种围产儿并发症[1-2]。早期诊断及干预对改善围生儿预后尤为重要。ICP发病机制仍未完全清楚，免疫紊乱可能是其中重要因素[3]，细胞间黏附因子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)作为免疫球蛋白超家族的核心成员，在血管内皮活化及免疫应答中发挥着重要作用[4]。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)参与多种肝受损病理过程[5-6]。本研究通过检测ICP患者血清可溶性ICAM-1(sICAM-1)、可溶性VCAM-1(sVCAM-1)和TNF-α水平，探讨其与ICP发病的可能关系，为ICP诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2014年3月—2019年3月本院规律产前检查并住院分娩的ICP孕产妇(ICP组)，均无其他妊娠并发症，参照 ICP诊断及分度标准[7]。同期年龄、分娩孕周与ICP组匹配的正常孕产妇为对照组，均无妊娠合并症及并发症。所有对象均单胎妊娠，均排除孕期及孕前严重感染、内分泌疾病、肝脏病变和近期手术创伤应激，均不存在严重酗酒史及长期药物滥用史。本研究征得伦理委员会批准，所有对象均对研究充分知情并签署同意书。

1.2 实验室检测

入院时，所有孕妇均采集空腹外周静脉血，酶联免疫吸附法测定sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α水平，检测试剂盒为武汉华美生物工程有限公司产品。采用日立7060型全自动分析仪检测血清总胆汁酸(TBA)，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般情况

ICP组100例，年龄(28.3±4.2)岁，分娩孕周(38.0±1.1)周；轻度62例，重度38例。对照组30例，年龄(29.1±4.3)岁，分娩孕周(38.7±1.2)周。两组年龄、分娩孕周比较无差异(P>0.05)。

2.2 各组TBA及血脂水平

ICP组TBA、TC、TG、LDL水平均高于对照组，HDL低于对照组，且重度组TBA、TC、TG、LDL水平均高于轻度组，HDL低于轻度组(均P<0.05)。轻度组HDL低于对照组(P<0.05)，但TBA及TC、TG、LDL水平与对照组比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 各组TBA及血脂水平比较

2.3 各组血清sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α水平

血清sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α水平ICP组均高于对照组，且重度组高于轻度组(P<0.05)。见表2。

表2 各组血清sICAM-1、sVCAM-1及TNF-α水平比较

2.4 血清sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α与TBA及血脂相关性

Pearman相关分析显示，ICP组血清sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α水平均与TBA、TC、TG、LDL呈正相关(P<0.05)，与HDL呈负相关(P<0.05)。见表3。

表3 血清sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α与各指标相关性

2.5 血清sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α诊断ICP价值

ROC曲线分析显示，血清sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α诊断ICP的曲线下面积分别为0.838(95%CI：0.769～0.908)、0.831(95%CI：0.747～0.915)、0.832(95%CI：0.759～0.905)，最佳临界值分别为223.47ng/ml、132.56ng/ml、40.78ng/L，相应的敏感度分别为79.4%、78.6%、77.2%，特异度分别为79.6%、80.1%、82.3%。sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α诊断重度ICP的曲线下面积分别为0.798(95%CI：0.711～0.884)、0.751(95%CI：0.645～0.857)、0.771(95%CI：0.676～0.866)，最佳界值分别为264.51ng/ml、156.25ng/ml、49.26ng/L，相应的敏感度分别为80.1%、81.6%、75.4%，特异度分别为75.8%、72.4%、82.5%。见图1～2(封三)。

3 讨论

ICP是妊娠女性常见且严重的并发症之一，可引起一系列胎儿不良结局。因此，寻找诊断ICP的有效生物标志物成为临床研究之热点。

近年研究认为，免疫异常与ICP的发生发展关系密切[8]。ICAM-1及VCAM-1均是免疫球蛋白家族的重要成员，在血管内皮活化及免疫应答中有着至关重要的作用。Kim等[9]发现，ICAM-1通过与淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)相结合成复合物，而对细胞之间的黏附产生介导作用，促进炎症细胞的迁移及趋化。Dehbi等[10]在关于肾炎的研究中发现，在促炎症因子对肾血管内皮细胞等刺激作用下，ICAM-1及VCAM-1可出现高表达，且可与VCAM-1受体(VLA-4)相结合参与炎症级联反应中。sICAM-1、sVCAM-1广泛存在于细胞外基质和细胞表面[11]。正常情况下表达极少，但在炎症刺激下可出现高表达。既往研究发现[12]，孕产妇sICAM-1、sVCAM-1表达增高可增加早产、死胎等不良妊娠结局风险，提示二者可能参与了妊娠并发症的发生。但目前关于sICAM-1、sVCAM-1与ICP的关系尚不清楚。本研究显示，ICP孕妇血清sICAM-1、sVCAM-1水平均明显高于对照组，且重度组高于轻度组，推测ICAM-1、VCAM-1可能参与了ICP的发生发展，与病情严重程度有关。但具体作用机制仍有待进一步研究。

TNF-α是典型的炎性细胞因子，主要由胎盘及脂肪组织分泌。已有研究显示[13]，ICP孕妇血清及胎盘组织中TNF-α均存在高表达。TNF-α的生物学作用：①通过直接产生细胞杀伤作用而导致肝损害；②对中性粒细胞产生刺激，引起氧自由基产生增多，产生大量脂质过氧化物，而造成肝氧化损伤[8]；③促进胎盘组织雌激素分泌，而雌激素表达增高是ICP发病的重要因素之一[14]；④TNF-α还可对胎盘绒毛滋养细胞的凋亡有诱导作用，引起胎盘损伤，而危害胎儿健康。本研究显示，ICP孕妇血清TNF-α水平均明显高于对照组，且重度组高于轻度组，提示血清TNF-α表达增高可能参与了ICP的发病，且能够反映其病情严重程度。

血清TBA被认为是诊断ICP的最敏感实验室指标，因高浓度TBA在胎儿及孕妇体内蓄积是ICP显著特点。有研究[15]发现，ICP孕妇TBA阳性率可达77.03%；也有研究[16]发现ICP中TBA阳性率达94.0%。因此考虑TBA在不同人群中的表达存在较大差异，使其作为诊断指标尚不全面。本研究显示，虽然ICP组及重度ICP组血清TBA均明显高于对照组，但轻度ICP与对照组未见差异，同时本研究也发现在血脂4项方面轻度组与对照组仅HDL有一定差异，而TC、TG、LDL水平轻度组与对照组未见差异，因此检测血脂对ICP也有局限性，诊断特异性较低，故仅以TBA或血脂检测作为诊断指标存在局限，临床迫切需要寻找更为敏感的诊断标志物。本研究血清sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α均对ICP诊断有重要价值。

综上所述，sICAM-1、sVCAM-1、TNF-α表达异常可能参与了ICP的发生发展，其表达检测对ICP的诊断、分度有重要价值，值得临床关注。