肥厚型心肌病合并心房颤动的研究进展

邓清文 何森

(1.四川大学华西医院设备物资部，四川 成都 610041； 2.四川大学华西医院心内科，四川 成都 610041)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种常染色体显性遗传性疾病，整体发病率约为1/500[1]；目前，中国数据提示中国成年人中HCM患病率为80/10万，估算中国成人患者超过100万，因此值得引起临床重视。HCM的病理表现为心肌细胞排列紊乱、纤维疤痕、微血管结构和功能异常等[2]，其形态学特征为非对称性左心室肥厚，主要累及室间隔基底部。HCM可伴发多种心律失常，目前研究显示心房颤动(房颤)是HCM最常见的心律失常，HCM合并房颤患者房颤的患病率波动在10%～30%[3-4]；房颤可显著增加HCM合并房颤患者发生血栓栓塞事件的风险，影响患者的预后[5]。因此，本文就HCM合并房颤的流行病学、病理生理机制、危险因素、预后及治疗进展进行系统综述。

1 HCM合并房颤的流行病学

HCM常常合并各种类型的心律失常(包括房性心律失常和室性心律失常)，其中房颤最为常见。如Cao等[6]共纳入108例HCM合并房颤患者，其平均年龄(59.0±6.9)岁，27例(25%)为HCM，中位随访时间为25.5个月，1年内无房颤率为79.0%～63.0%，2年无房颤率为77.8%～55.1%(HR2.758，P=0.024)。Sivalokanathan等[7]对45例接受窦性心律的心血管磁共振成像患者回顾性研究发现，房颤占比为40%(18/45)。Rowin等[8]在获取的2004—2014年塔夫茨医学中心HCM研究所连续随访的1 558例HCM合并房颤患者的记录中发现，304例(20%)有房颤发作，其中226例(74%)局限于症状性阵发性房颤，平均(5±5)次，范围1～20次，78例(26%)发展为永久性房颤，在发展为永久性房颤前平均发生(7±6)次阵发性房颤。最近一项大型的队列研究[9]，纳入1986—2008年，共计4 248例既往无房颤的HCM合并房颤患者，发现740例(17.4%)患者发生房颤，多变量Cox回归分析显示房颤与女性、年龄、左心房(left atrium，LA)直径、纽约心脏协会(NYHA)分级、高血压和血管疾病之间存在关联。HCM不同的研究报道提示患病率有所差异，但整体上HCM人群中房颤的患病率为10%～30%。

2 HCM发生房颤的潜在病理生理机制

房颤的发生可能是HCM引起LA结构重构和电重构综合作用的结果，同时也可能与HCM的遗传因素有关。

LA结构重构对HCM发生房颤具有重要影响，HCM合并房颤患者由于左心室肥厚使得左心室顺应性降低，左心室舒张末压力升高导致LA后负荷增加，LA进行性扩大，进而导致继发性LA心肌病[10]，其更易导致房颤的发生[11-12]。LA电重构对房颤的发生也具有重要影响，在HCM合并房颤患者中，P波时程和P波离散度是房颤发生的预测指标。有研究显示，对于窦性心律下P波时程>140 ms的HCM合并房颤患者，将来发生房颤的风险明显增高，其敏感性和特异性分别为56%和83%[13]。P波离散度>52.5 ms在鉴别HCM是否合并房颤时，敏感性和特异性分别达到96%和91%[14]。因此，HCM长期的左心室充盈压升高引起继发性心房心肌病，使得心房收缩不同步，P波时程延长，从而导致房颤的发生。此外，遗传因素对HCM合并房颤患者中发生房颤也起着重要影响，如Tuluce等[15]的一项研究显示，血管紧张素受体基因(AGTR1)的多态性和HCM房颤的发生有关。一项针对高血压患者群的研究[16]显示，分泌醛固酮的CYP11B2-344T>C的多态性同样和房颤的发生风险有关，因此肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因在HCM房颤的发生过程中可能也发挥了作用。

另外一些研究也显示，HCM中冠状动脉微血管功能障碍、Ca2+通道的异常、连接肺静脉和LA之间的心肌袖的肥大等都为房颤的发生提供了基质[15，17]。

3 HCM并发房颤的危险因素

早期识别出HCM合并房颤患者发生房颤的易感因素对于预防房颤的发生，避免房颤进一步增加HCM合并房颤患者发生心脑血管事件及死亡风险是极其重要的。LA重构仍是房颤发生的基石。除此之外，年龄、左心室流出道梗阻及心肌纤维化可能也与房颤的发生有关。

3.1 LA重构指标

反映LA重构的指标可分为结构性指标(LA内径和LA容积指数)和电学指标(P波时程和P波离散度)。Debonnaire等[18]经斑点追踪超声心动图评估了242例无房颤史的HCM合并房颤患者，发现在(4.8±3.7)年的随访期间，有41例(17%)发生了房颤，多变量分析发现LA体积与房颤的发生独立相关(HR2.68，95%CI1.30～5.54，P=0.003)，而LA直径与房颤的发生无相关性(HR1.67，95%CI0.84～3.32，P=0.145)，虽然有185例患者基线LA直径<45 mm，但仍有24例(59%)发生房颤事件，因此LA直径与房颤的关系仍不容忽视，此外在该亚组中也发现，LA体积≥37 mL/m2与LA体积<37 mL/m2者有更高的5年无房颤生存率，分别为80%和93%，而LA应变>23.4%患者的5年无房颤生存率(98%)高于LA应变≤23.4%患者(74%)。Tuluce等[19]对70例HCM合并房颤患者进行(53.09±1.87)个月的随访，发现房颤的患者LA总排空分数及LA主动排空分数明显下降，在多变量分析中，LA总排空分数(P=0.002)和LA主动排空分数(P=0.007)与房颤发展密切相关。LA总排空分数预测未来房颤的截止值为49%，敏感性为72%，特异性为81%，LA主动排空分数截止值为36%，敏感性为72%，特异性为71%。Conte等[20]对76例连续心电图检测结果发现，有房颤病史的患者表现出更长的P波持续时间[(125±18)ms vs(110±8)ms]，且P波形态随时间变化较大(P<0.01)，该团队也发现，P波持续时间及其标准差相结合，预测房颤的准确性达88%，P波时程联合LA内径能极大地提高房颤发生风险的预测价值[19]。

3.2 性别与年龄

Berge等[21]对63～65岁一般人群的阿卡波糖心血管评估研究发现，身高(OR1.67，95%CI1.26～2.22，P<0.001)、体重(OR1.15，95%CI1.01～1.30，P=0.03)、高血压(OR2.49，95%CI1.61～3.86，P<0.001)、心力衰竭(OR3.51，95%CI1.71～7.24，P=0.001)和估算肾小球滤过率降低(OR2.56，95%CI1.42～4.60，P=0.001)为房颤的危险因素。Magnussen等[22]发现，体重指数与房颤相关性存在性别差异(女性每标准差的RR增加1.18，95%CI1.12～1.23，男性为1.31，95%CI1.25～1.38，P=0.001)。Bening等[23]对2016年8月—2018年2月行选择性冠状动脉搭桥术前窦性心律患者的研究显示，房颤患者年龄较大(P=0.001)，已发生LA增大(P=0.001)、LA面积增加(P=0.001)，三尖瓣环平面收缩期偏移减少(P=0.001)，其多变量分析发现，高龄(P=0.033)、LA增大(P=0.013)及三尖瓣环平面收缩期偏移减少(P=0.010)可独立预测术后房颤，且该研究也指出，对于HCM合并房颤患者发生房颤的年龄范围较大，29～86岁均可能出现，然而对于年龄较小的HCM合并房颤患者，需进行更多研究来识别将来发生房颤的风险，达到早期干预的目的。

3.3 左心室流出道梗阻

左心室流出道梗阻是HCM预后不良的危险因素，Jain等[24]对20例HCM合并房颤患者进行检查，发现存在左心室流出道梗阻的相位呼吸变化，左心室流出道梗阻梯度在呼吸周期中变化很大。吸气过程中的最高梯度为(50.8±25.6)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，呼气过程中最高梯度为(90.1±41.8)mm Hg。从吸气到呼气，左心室流出道梗阻的严重程度平均增加(82.4±39.1)%(P≤0.000 1)。与对照组的20例无呼吸变化的HCM合并房颤患者相比，研究组患者的超重程度更高，平均体重指数分别为(35.1±7.3)kg/m2和(29.1±5.1)kg/m2，P=0.004 5，并且更有可能睡眠呼吸障碍(研究组n=15，对照组n=5)。李璐等[25]的回顾性研究发现，类缺血样强化为HCM合并房颤患者磁共振成像的特殊强化类型，其预后较其他延迟强化患者差，且类缺血样延迟强化量与左心室射血分数及左心室流出道梗阻相关。而目前有关左心室流出道梗阻是否会促进HCM合并房颤患者房颤的发生还无明确的定论。上述研究产生差异的原因可能是随着心室肥厚的加重，左心室流出道梗阻压力梯度是动态变化的，很难评估流出道压力梯度的变化及持续时间。

3.4 心肌纤维化

心肌纤维化是预测HCM合并房颤患者发生室性心律失常的危险因素。心肌纤维化在HCM的病理生理机制中发挥关键作用，与HCM的房颤、室性心律失常和左心室功能不全等有密切关系。安硕研[26]在比较心尖HCM与非对称性室间隔肥厚型心脏病患者心脏磁共振成像中晚期钆增强的分布时发现，心尖HCM合并房颤患者晚期钆增强阳性比例(27.1%)低于非对称性室间隔肥厚型心脏病(76.3%)，其多因素分析发现晚期钆增强是HCM合并房颤患者心血管死亡的独立预测因子。一项HCM的病理学研究[27]也提示，合并房颤的HCM患者左心室心肌纤维化的程度要高于未合并房颤患者(24%vs 17%，P<0.01)。心肌纤维化和HCM并发房颤的风险有关，可能是由于心室纤维化增加了心室的僵硬度，使得左心室舒张功能受损，LA血流动力学紊乱，从而导致房颤的发生。

4 房颤对HCM预后的影响

HCM常见的临床表现为活动后胸闷、气促、胸痛和晕厥，甚至以猝死为首发症状。上述这些症状经过药物或非药物的治疗可得到一定的控制或缓解。HCM合并房颤患者一旦发生房颤，除心悸外，还会使得上述临床症状加重，影响HCM合并房颤患者的远期预后。

房颤是HCM合并房颤患者全因死亡和心血管死亡的独立危险因素，这与房颤所致的心力衰竭和卒中发生风险增加有关。一项3 673例HCM合并房颤患者的研究[28]显示，650例(18%)有房颤，且房颤患者年龄较大，症状较多，房颤在梗阻性HCM患者中较少见，且与LA较大、E/e’比值较高和心肺运动耐量较差有关，在中位4.1年(0.2～10.0年)的随访期间，1 069例(29%)患者死亡，房颤患者的存活率明显低于无房颤患者，在校正明确的危险因素后，房颤是HCM合并房颤患者全因死亡的危险因素(HR1.48，95%CI1.27～1.71)，而对猝死风险无预测价值。Lee等[29]报道，306例HCM合并房颤患者中77例(25.2%)发生房颤，年发病率为4.6%，且在(5.5±2.0)年的随访中，房颤患者的全因死亡、心血管死亡和脑卒中发生率较高(分别为11.7%vs 1.3%、6.5% vs 0.9%和19.5%vs 2.6%，P均<0.05)。在校正年龄和性别后，房颤全因死亡(HR6.58，95%CI1.65～26.16，P=0.007)和脑卒中(HR5.13，95%CI1.85～14.18，P=0.002)风险明显升高。

卒中和外周血栓栓塞事件是HCM的并发症。Lee等[29]的一项306例HCM的队列研究显示，15例房颤及卒中患者中有8例(53%)在卒中前检测到房颤，此外每8例患者中有6例在脑卒中时接受抗凝治疗，9例房颤患者死亡原因中有3例(33%)为脑卒中，并且与房颤的类型无关。在HCM合并房颤患者中，脑卒中和外周血栓栓塞事件的发生率房颤患者明显高于无房颤患者。一项4 821例HCM的回顾性研究[30]，经多因素分析后显示，HCM合并房颤患者发生血栓栓塞的HR为8.4，当LA内径达到45～50 mm时，血栓栓塞的发生风险与LA内径呈线性关系。并提出了“HCM 5年血栓栓塞风险预测模型”，较传统的CHA2DS2-VASc评分在预测HCM合并房颤的患者发生血栓栓塞风险方面更为准确。

5 HCM合并房颤的治疗

HCM合并房颤患者通常有更明显的临床症状，持续性的房颤会加速心功能的恶化，尤其是在快心室率和合并左心室流出道梗阻时，因此对于此类患者需转复并维持窦性心律。由于HCM合并房颤患者脑卒中及血栓栓塞的风险很高，抗凝治疗对其预后也至关重要。

5.1 药物治疗

迄今为止尚未有针对HCM合并房颤药物治疗的前瞻性随机对照研究。目前对于HCM合并房颤的药物治疗很大程度参考普通人群房颤的药物治疗手段。对于严重症状和血流动力学不稳定的患者，推荐紧急的电复律；对于无症状或症状轻微的患者，常常选择控制心室率(β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂)；然而对于梗阻性HCM合并房颤，其禁忌药物之一就是地高辛，因为这类正性肌力药会加重左心室流出道梗阻[31]。对于大多数HCM合并房颤患者而言，由于房颤会导致HCM合并房颤患者临床症状加重和心功能恶化，因此节律控制的目标是转复并维持窦性心律，指南推荐使用抗心律失常药来预防房颤的复发[32]。Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮是最有效能阻止房颤复发的药物，但由于其较多的不良反应限制了其使用。ⅠA类抗心律失常药丙吡胺也是另一选择，尤其是对于年轻患者，毒性反应较胺碘酮低，由于它可加速房室结的传导，因此必须和房室结阻滞剂联用。另外，丙吡胺由于其负性肌力的作用会诱发心力衰竭，因此它仅适用于合并房颤的梗阻性HCM。索他洛尔作为Ⅲ类抗心律失常药是患者在不耐受胺碘酮和丙吡胺时的另一种选择，但其有效性要低于这两种药物[33]。

5.2 射频消融治疗

HCM合并房颤患者，药物治疗无效或不能耐受，LA扩大不明显时，射频消融治疗是一种安全有效的治疗方式，但相比无合并HCM的房颤患者而言，需更多的消融次数才能实现窦性心律的转复。Liu等[34]对15例接受经皮心肌内室间隔射频消融术的HCM合并房颤患者开展6个月以上随访，发现随访6个月时，静息状态下，患者左心室流出道压差由(88.00±66.00)mm Hg降至(11.00±6.00)mm Hg，应激诱发压差从(117.00±81.00)mm Hg降至(25.00±20.00)mm Hg，前室间隔厚度由(25.00±21.00)mm降至(14.00 ±11.00)mm，后室间隔厚度从(24.00±21.00)mm降至(14.00±11.50)mm，室间隔厚度和左心室流出道压差的降低与NYHA分级、总运动时间、脑钠肽原水平的改善有关。研究中未发生束支传导阻滞或完全性心脏传导阻滞。消融成功后仍需使用抗心律失常药维持窦性心律，对于接受多次消融而未使用抗心律失常药的患者，合并房颤治疗的成功率下降到50.4%。消融的成功率低可能是由于HCM合并房颤患者心房基质改变(LA扩大及重构)和进展为心房心肌病增加了房颤的复发风险[35]。因此，对于HCM合并房颤患者早期进行射频消融可能更为有效。

5.3 抗凝治疗

HCM房颤的患病率为20%，HCM合并房颤人群栓塞事件的发生风险最高为30%(包括脑卒中及外周动脉栓塞)，因此抗凝治疗对预后至关重要。目前普通人群房颤抗凝治疗的启动主要依据CHA2DS2-VASc评分，但在制定该评分时未纳入HCM合并房颤患者，因此HCM合并房颤患者是否可通过CHA2DS2-VASc评分指导抗凝治疗尚存在争议。一项纳入600例HCM合并房颤患者的研究[36]中，对其中的201例未进行抗凝治疗的患者进行CHA2DS2-VASc评分，中位随访6年后发现未行抗凝治疗的HCM合并房颤患者5年累计栓塞率在≥2分和0分的患者中差异不大(88.5%vs 90.2%)，提示CHA2DS2-VASc评分并不能更好地预测HCM合并房颤患者的栓塞事件。因此，2014年美国AHA/ACC/HRS房颤指南中，提出HCM合并房颤人群的抗凝启动不必应用CHA2DS2-VASc评分，同年欧洲ESC指南也做出了相同的推荐。因此，临床上启动了HCM合并房颤以卒中风险为基础的抗凝新探索。Guttmann等[30]对未发生房颤的4 821例HCM合并房颤患者进行长达6年的随访，提出了HCM栓塞事件的预测模型，可较准确地预测HCM合并房颤人群5年内栓塞事件的发生风险，并且优于CHA2DS2-VASc评分。模型中纳入因素包括年龄、房颤史、栓塞史、NYHA分级、LA内径、室壁最大厚度和血管疾病。但仍需更多大样本研究探索这个预测模型的准确性。对于抗凝药物的选择，目前各大指南对于HCM合并房颤患者首选维生素K拮抗剂，监测国际标准化比率在2～3，针对维生素K拮抗剂不耐受者可选用新型口服抗凝药物[37]。但最近的一项meta分析[38]比较新型口服抗凝药物和维生素K拮抗剂在HCM合并房颤人群中的有效性和安全性显示，新型口服抗凝药物在降低血栓栓塞和出血事件风险方面与维生素K拮抗剂相似或更低，在降低全因死亡风险上新型口服抗凝药物更佳。因此，基于目前已发表的真实世界研究显示，对于HCM合并房颤人群而言，在卒中的预防方面新型口服抗凝药物至少不劣于维生素K拮抗剂。但目前需多中心随机对照试验等高质量研究证据来进一步验证。

6 总结

房颤是HCM最常见的并发症，HCM合并房颤发生脑卒中及血栓栓塞事件的风险明显增高，对HCM合并房颤患者预后产生不良影响。目前对于HCM并发房颤的病理生理机制仍需进一步研究，早期识别危险因素对于预防房颤的发生具有重要的意义。对于HCM合并房颤的药物治疗、射频消融治疗和抗凝治疗仍需更多高质量的研究证据。