急性髓系白血病患者强化治疗期血糖变异性与临床预后的关系

李佳丽

（郑州人民医院输血科，河南450053）

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一类以造血干细胞分化受损、克隆性增殖、原始粒细胞大量聚积的一组疾病，遗传学上表现为异质性，常因基因突变导致造血前体细胞自我更新、增殖、分化机制紊乱而发病[1]。AML 多见于老年患者，国外报道发病中位年龄为64 岁，国内报道自50 岁后发病率逐渐升高。由于特殊的生物学特点以及常伴有不良预后因素，AML 诱导缓解率低，死亡率高，准确判断预后对指导临床治疗具有重要意义[2]。化疗是AML的主要治疗方式，DA 或HA 方案是初治患者的标准诱导方案，完全缓解率(CR)60%～80%，但50%～70% CR 患者在3年内复发，缓解后早期连续强烈化疗是提高患者长期无病生存的主要措施[3]。化疗药物和糖皮质激素可导致患者血糖异常，血糖升高可能引起患者化疗药物反应降低、感染、影响白细胞能量供应等，影响AML 长期缓解[4]。血糖升高对AML患者的影响是持续性的，单个时间点血糖水平不能说明血糖波动程度，可能掩盖非持续性高血糖对机体的影响。血糖变异性(glucose variability，GV)可反映较长一段时间内血糖波动程度，更能反映AML 强化治疗期间患者血糖变化[5]。本研究选择2013年1月—2017年3月在我院初诊的诱导治疗后完全缓解的57 例AML 患者，探讨强化期血糖变异性与临床预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 初诊诱导治疗后完全缓解AML 患者57 例，其中男性32 例，女性25 例；年龄23～74岁，中位年龄43 岁。纳入标准:(1)经骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学检查，符合低危AML 诊断标准[6]；(2)初次诊断并行诱导化疗，达到完全缓解；(3)年龄＞18 岁，性别不限；(4)强化治疗前血糖和糖耐量正常；(5)对本研究知情并签署知情同意书。排除标准:(1)急性早幼粒细胞白血病；(2)严重心、肝、肾、凝血系统功能障碍者；(3)精神疾病、认知功能障碍者。57 例患者住院期间血糖水平标准差范围为0.3～4.3 mmol/L，中位数为1.5 mmol/L，其中31 例患者存在GV，26 例患者为NGV。GV 组和NGV组患者年龄、性别、体质量指数、WBC、Hb、PLT、外周血原始细胞比例、骨髓原始细胞比例、血乳酸脱氢酶水平及FAB 分型比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。GV 组与NGV 组患者强化治疗前临床参数比较见表1。

表1 GV 组与NGV 组患者临床参数比较

1.2 治疗方法 诱导缓解采用DA 方案(3+7)31例，采用HA 方案28 例。缓解后巩固强化治疗1～2个疗程，采用中等剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合米托蒽醌(MTZ)或柔红霉素(DNR)，Ara-C 1.0 g/m2，q12 h，d1 ～d3；MTZ 6 ～8 mg/m2·d，d1 ～d3；DNR 30 ～45 mg/m2·d，d1～d3。然后以标准剂量Ara-C 联合MTZ 或DNR 或HHT 交替强化治疗6～8个疗程，Ara-C 100～200 mg/m2·d，d1～d7；MTZ 6～8 mg/m2·d，d1～d3；DNR 30～45 mg/m2·d，d1～d3，HHT 2.5 mg/m2·d，d1～d7。所有患者巩固强化治疗前鞘内注射MTX、地塞米松及阿糖胞苷，化疗期间常规给予保肝、碱化尿液等治疗，根据血象给予粒细胞集落刺激因子、输注血小板、红细胞等治疗。所有患者化疗结束后开始随访，每6个月至1年复查骨髓形态学，随访截止于2019年8月。

1.3 血糖变异性 于晨起空腹、早餐后2 h、午餐前、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h、晚上9 点共7个时间点采用便携式血糖仪检测患者手指末梢血糖值，根据患者住院期间血糖水平的标准差判断是否存在GV。根据中国血糖监测临床应用指南[7]，血糖水平标准差≥1.4 mmol/L 为存在GV，＜1.4 mmol/L 为不存在血糖变异(NGV)。

1.4 统计学处理 应用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t 检验，非正态分布计量资料以中位数(四分位数)表示，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料以频数和率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；生存期分析采用K-M 曲线和log-rank 分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GV 组与NGV 组临床结局 患者化疗结束后开始随访，随访时间3.6～74.8个月，中位随访时间52.3个月。GV 组复发率为67.74%(21/31)，高于NGV 组的38.46%(10/26)，差异有统计学意义(P＜0.05)。NGV 组中位生存时间(OS)69.3个月，无进展生存期(PFS)62.5个月，分别高于GV 组的44.6个月和43.2个月，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见图1。

图1 GV 组与NGV 组患者生存曲线

2.2 GV 组与NGV 组患者巩固强化治疗血液学毒副反应 GV 组患者WBC、中性粒细胞、Hb 及PLT最低值低于NGV 组，中性粒细胞减少持续时间、Hb＜60 g/L 持续时间、PLT＜20×109/L 持续时间均长于非NGV 组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 GV 组与NGV 组患者强化治疗血液学毒副反应比较

2.3 GV 组与NGV 组患者巩固强化治疗其他毒副反应比较 GV 组继发感染、重度胃肠道毒副反应发生率高于NGV 组，差异有统计学意义(P＜0.05)，两组神经毒性、皮疹、肝功能异常、肾功能异常以及治疗相关死亡率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 GV 组与NGV 组巩固强化治疗其他毒副反应比较 例（%）

3 讨论

GV 指血糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态，既包括一日内血糖变化，也可包括一段时间内血糖变化，反映人体的血糖波动状况，提供了独立于糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖之外的血糖变化信息，是反映血糖控制情况的另一维度，与糖化血红蛋白无显著性差异[8]。在胰岛功能健全，外周组织对胰岛素敏感的情况下，机体血糖调节正常，血糖波动范围较窄，在胰岛素抵抗及胰岛素β 细胞功能受损时，患者血糖波动幅度增大，超过正常值范围，导致GV 增加[9]。临床研究显示，GV 增大与脓毒症死亡率增加、重症急性卒中预后不良、2型糖尿病心脑血管事件增加等显著相关[10]。

本研究结果显示，54.39%AML 患者血糖水平标准差≥1.4 mmol/L，提示超过一半AML 患者在巩固强化期间存在胰岛素功能受损和血糖波动范围增大，其可能的原因有:(1)AML 时正常造血功能受抑，外周血中出现大量幼稚细胞，肝脏容易受浸润，引起肝细胞膜胰岛素受体减少，糖利用降低，易引发血糖波动。(2)肝脏细胞功能受到白血病细胞浸润和化疗的影响，胰高血糖素灭活减少，胰高血糖素水平升高，引起血糖波动。(3)胰腺受白血病细胞浸润，胰腺血供减少而缺血缺氧，局部氧自由基生成增加，损伤胰腺功能。(4)柔红霉素、阿糖胞苷等药物可抑制还原型谷胱甘肽抗氧化保护系统，加重缺血缺氧胰腺局部氧化应激反应[11-13]。

本研究结果显示，GV 组血液学毒性作用、继发感染和重度胃肠道反应发生率高于NGV 组，提示GV 升高会增加AML 患者巩固强化期的毒副反应发生率。对急性淋巴细胞白血病的研究显示，血糖水平升高可能影响机体免疫功能和炎症反应，白细胞吞噬功能和杀菌功能明显降低，增加感染风险和化疗并发症的发生[14]。持续暴露于高血糖状态下可触发细胞保护机制对抗高血糖的毒性反应，而GV 过大的患者间断暴露于高血糖环境下，缺乏这种保护性机制。本研究中GV 组复发率高于NGV 组，PFS 和OS 低于NGV 组。有临床研究显示，血糖水平升高损害免疫功能以及高胰岛素血症可促进乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等实体肿瘤生长，改善血糖控制可改善预后[15]。儿童白血病研究发现，血糖控制欠佳除影响免疫功能、增加感染等并发症外，还可减弱白血病细胞对化疗的反应性，加上高胰岛素水平促进肿瘤生长作用，这些因素均削弱了化疗效果[16]。

综上所述，AML 患者巩固强化期存在GV 可能与化疗期间毒副作用增加和预后不良相关，临床应重视GV 的监测，并进行及时干预，降低GV 水平，以改善患者预后。