2型糖尿病并发心力衰竭患者尿液CIB 1与血清pro-BNP 水平及其相关性分析

李维丹，刘志远

（1 南阳医学高等专科学校第一附属医院内分泌科，河南473000；2 南阳市中心医院心内科）

心力衰竭是心室充盈与射血受损导致静脉系统血液淤积或动脉系统血液灌注不足，从而引起循环障碍的临床症候群[1]。2型糖尿病常合并心血管疾病，2型糖尿病并发心力衰竭的主要病理为胰岛素代谢紊乱导致血糖持续增高，引起蛋白激酶Cβ 增加，减少心肌血供，进而形成心力衰竭，导致患者死亡率增加[2]。B型脑利钠肽(BNP)是一种来源于心室的神经内分泌激素，可作为辅助诊断心血管疾病的重要指标。B型脑利钠肽前体(pro-BNP)由心室合成并分泌，对诊断心力衰竭具有重要意义[3]。钙整合素结合蛋白1(CIB 1)可通过多种信号转导途径参与调节细胞增殖迁移及血管再生过程，目前研究主要集中在肿瘤发生发展过程中的表达及作用机制[4-5]。本研究选取2016年4月—2019年1月我院诊治的85例2型糖尿病并发心力衰竭患者，探究尿CIB 1 与血清pro-BNP 水平相关性及其与患者心功能指标的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2型糖尿病并发心力衰竭患者85例为观察组，其中男性41 例，女性44 例；年龄51～80 岁，平均61.12±5.59 岁；病程1～3年，平均1.25±0.16年；体质量指数(BMI)23.67±3.02 kg/m2，空腹血糖10.12±4.38 mmol/L，糖化血红蛋白(11.02±2.64)%，总胆固醇5.22±0.23 mmol/L，低密度脂蛋白1.92±0.71 mmol/L；根据美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级标准[6]:Ⅱ级27 例，Ⅲ级29 例，Ⅳ级29例。另选取心功能正常的2型糖尿病患者85 例为对照组，其中男性39 例，女性46 例；年龄52～81 岁，平均60.28±7.76 岁；病程2～4年，平均2.12±0.27年；BMI 24.31±2.65 kg/m2，空腹血糖9.78±2.21 mmol/L，糖化血红蛋白(8.36±2.23)%，总胆固醇4.98±0.23 mmol/L，低密度脂蛋白1.95±0.62 mmol/L；两组性别、年龄、BMI、空腹血糖、低密度脂蛋白比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，观察组糖化血红蛋白及总胆固醇高于对照组，病程短于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。纳入标准:(1)符合2型糖尿病患者诊断标准[7]，心力衰竭患者符合欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断标准[8]；(2)非心梗、缺血性心肌病或瓣膜病变等引起的心衰者；(3)入院前3个月内未进行大手术。排除标准:(1)肝肾功能严重受损者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)合并严重感染、代谢紊乱、分泌等疾病、自身免疫性疾病者；(4)严重心律失常者。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平检测:取患者清晨中段尿20 mL，置于4 ℃离心机，12000r/min，10 min，吸取上清液1 mL 分装，置于-80 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测尿液CIB 1，严格按照试剂盒(美国R & D 公司)说明书操作。抽取患者空腹静脉血3 mL，离心20 min 取血清。采用电化学发光法，Roche Elecsys 2010 仪器测定血清pro-BNP，严格按照诊断试剂盒(美国罗氏公司)说明书操作。尿CIB 1 正常范围0.89±0.22 μg/L，血清pro-BNP 正常范围35.67±11.24 ng/L。

1.2.2 心脏彩色多普勒超声检查:采用多功能彩色大多普勒诊断仪(美国飞利浦HSo-920)检测患者右心房直径(RAD)、左心房直径(LAD)、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末直径(LVEDD)及左心室收缩末内径(LVESD)。

1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用t 检验；计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson 法，相关系数r＜0.09 为无相关性，0.1＜r≤0.3 为弱相关，0.3＜r≤0.5 为中等相关，r＞0.5 为强相关；采用Logistic 回归分析2型糖尿病并发心力衰竭的影响因素。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平比较 观察组尿CIB 1 为3.59±0.17 μg/L，血清pro-BNP 为556.28±123.57 ng/L，分别高于对照组的1.25±0.13 μg/L 和55.67±12.64 ng/L，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 不同心功能分级患者尿CIB 1 及血清pro-BNP水平比较 观察组患者随着心功能分级增加，尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平随之增加，组间比较均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 不同心功能分级患者尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平比较

2.3 尿CIB 1 及血清pro-BNP 水平与心功能指标相关性 观察组患者尿CIB 1、血清pro-BNP 水平与LAD、RAD、LVESD 及LVEDD 呈正相关，与LVEF呈负相关，均为中等相关(P＜0.05)。见表2。

表2 尿CIB 1、血清pro-BNP 水平与心功能指标相关性

2.4 尿CIB 1 与血清pro-BNP 水平相关性分析 Pearson 相关性分析显示，CIB 1 与pro-BNP 水平呈显著正相关(P＜0.05)。见图1。

图1 尿CIB 1 表达水平与血清pro-BNP 水平的相关性分析

2.5 影响2型糖尿病并发心力衰竭的多因素分析 将可能影响2型糖尿病并发心力衰竭的相关因素进行Logistic 多因素分析，结果显示糖尿病病程、空腹血糖、pro-BNP、CIB 1 均为影响2型糖尿病并发心力衰竭患者的危险因素。见表3。

表3 影响2型糖尿病并发心力衰竭的多因素分析

3 讨论

2型糖尿病可引发内分泌紊乱和代谢异常，同时可引起动脉粥样硬化及微血管疾病[9]。2型糖尿病易导致患者发生心肌能量代谢异常或心肌梗死，甚至心力衰竭，预后差、死亡率较高[10]。研究显示，心肌病、炎症反应、血管紧张素Ⅱ导致肥大心肌细胞微管变化等均是2型糖尿病患者发生心力衰竭的危险因素[11]。目前对炎症反应相关危险因素研究较多，但并不能更好预测患者病变程度，因而需进一步寻找新的致病因子预测2型糖尿病并发心力衰竭的发生[12]。研究表明，钙结合蛋白在调节心脏收缩力及心脏信号传导中发挥关键作用，并通过信号转导途径调节心功能[13]。BNP 和NT-proBNP 均可作为诊断心血管疾病的指标，但关于血清pro-BNP 水平与心力衰竭的相关性研究较少[14]。

CIB 1 序列包含蛋白激酶C 磷酸化及酪氨酸激酶磷酸化位点，蛋白结构中含有EF 手型结构域，钙离子浓度升高时可激活钙信号载体，并促使EF 手型结构域构象改变形成Ca+-CIB 1 复合体，从而调节细胞生物功能，同时CIB 1 可通过与靶蛋白结合而调节细胞钙浓度[15]。相关研究表明，CIB 1 与蛋白激酶D2(PKD2)相互作用，影响血管内皮细胞生长或促使缺血诱导的细胞侵袭及血管发生[16]。血管去整合素-金属蛋白酶17 可调节血管紧张素Ⅱ诱导的心血管肥厚，且去整合素可被整合素特异性识别并吸附，从而参与调控过程[17]。本研究结果显示，观察组患者尿CIB 1 水平高于对照组，并随着心功能等级上升而增高，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，说明2型糖尿病并发心力衰竭患者尿CIB 1 表达水平较高，其水平与心功能分级有关，可反映疾病严重程度。本研究还发现尿CIB 1 水平与LAD、RAD、LVESD、LVEDD 呈正相关，与LVEF 呈负相关，提示尿液CIB1 水平可作为早期诊断2型糖尿病患者发生心力衰竭的指标。

研究表明，NT-proBNP 是目前评估心力衰竭及预后的重要指标，与患者心功能状态及病情严重程度密切相关[18]。血清pro-BNP 水平升高可增加心房血液输出量，减少心室容量，减缓心室重构，可作为临床诊断急性心力衰竭的重要生物标志物[19]。最新研究表明，血浆pro-BNP 水平可随肺部血流动力学而长期变化，可作为诊断肺动脉高压的生物标志物[20]。本研究结果显示，观察组血清pro-BNP 水平高于对照组，并随着心功能等级上升而增高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示血清pro-BNP 与2型糖尿病患者发生心力衰竭相关，并可作为预测疾病严重程度的指标。观察组血清pro-BNP 水平与LAD、RAD、LVESD、LVEDD 呈正相关，而与LVEF 呈负相关，说明血清pro-BNP 水平可反映患者心功能状态。Pearson 相关性分析显示，CIB 1 与pro-BNP 水平正相关，提示CIB1 及pro-BNP 水平均可用于评估心力衰竭状态。Logistic 多因素分析显示，糖尿病病程、空腹血糖、pro-BNP 和CIB 1 均为影响2型糖尿病并发心力衰竭患者的危险因素。

综上所述，2型糖尿病并发心力衰竭患者尿液CIB 1 及血清pro-BNP 水平增高，二者呈正相关，并与心功能分级及心功能指标密切相关，联合检测尿液CIB 1 和血清pro-BNP 可作为2型糖尿病并发心力衰竭诊断及病情预测的重要生物指标。