家族性高胆固醇血症早发急性冠脉综合征2 例分析

吕 超，郭小梅

（华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科，湖北武汉430000）

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterol‐emia，FH）是一种以血脂代谢障碍为特征的常染色体显性遗传疾病，易导致早发性急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS），给人类健康带来巨大的威胁。低密度脂蛋白受体（low density lipo‐protein receptor，LDLR）、载 脂 蛋 白B（apolipopro‐tein B）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein con‐vertase subtilin/kexin 9）等基因的突变是导致FH 的原因［1］。F H 分为杂合子和纯合子型，其中杂合子型患病率约为1/200～1/500，纯合子的患病率约为1/1 000 000。在许多国家F H 的患病率可能更高，这是因为在普通人群中F H 诊断存在严重不足［2，3］。国 内 外 鲜 少 报 道F H 早 发 急 性 严 重 冠 脉 病变并长期随访的病例。本文对2 例F H 早发A C S病例进行了回顾性分析，旨在提高对该疾病的认识以便及早诊治。

1 病例报告

病例1，男，23 岁，因间断胸痛伴喘气1 年，加重2 周入院；查体无明显异常发现；既往有吸烟史，父母、弟弟均有高脂血症病史。血生化：总胆固醇9.77 mmol/L，低密度脂蛋白8.18 mmol/L，载脂蛋白B 2.27 g/L；肌钙蛋白、NT-proBNP 未见异常。心电图：窦性心律，下壁导联T 波倒置。心脏B 超：节段性室避运动异常，左室稍扩大（53 mm），LVEF 57%。基因检测为杂合子型FH，突变基因为LD‐LR，突变位点：C.1879>A；冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）提示冠状动脉三支严重病变（见表1）。初步诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定型心绞痛，心功能Ⅱ级（NYHA 分级）；家族性高胆固醇血症。治疗：考虑患者冠脉血管病变广泛，暂未行支架植入术，予以阿司匹林、替格瑞洛、瑞舒伐他汀、依折麦布、培哚普利、比索洛尔等药物治疗，治疗1 周后行经皮冠状动脉介入治疗术（PCI），详见表1，术后治疗同前。

病例2，男，25 岁，因胸闷7 d 就诊于本院。7 d前曾因上呼吸道感染就诊于当地社区医院，予以抗生素治疗后未见好转，遂到本院急诊，急诊以“胸闷待查，爆发性心肌炎”收入院。入院时血压90/50 mmHg，查体双侧肘关节可见黄色脂肪瘤，且皮肤破溃，双肺听诊可闻及湿啰音。既往有吸烟饮酒史、高脂血症病史，曾服用他汀类药物，父母均有高脂血症病史。血生化：谷丙转氨酶154 U/L，谷草转氨酶55 U/L，肌酐136 µmol/L，eGFR 55.4 mL/min/1.73 m2，总胆固醇9.14 mmol/L，甘油三酯1.31 mmol/L，高密度脂蛋白0.33 mmol/L，低密度脂蛋白7.50 mmol/L，载脂蛋白A1 0.29 g/L，载脂蛋白B 1.71 g/L，高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ11.0 pg/mL，NTproBNP 10 003 pg/mL；心电图：窦性心律，下壁、前侧壁异常Q 波，前壁、前侧壁导联ST-T 呈缺血型改变；心脏B 超：左心增大（左房39 mm，左室62 mm），左室收缩功能减低（LVEF 29%）；基因检测为杂合子型FH，突变基因为LDLR，突变位点：C.1879>A/G；CAG 检查结果见表1。诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病，非ST 段抬高型心肌梗死，心功能Ⅲ级（killip 分级）；家族性高胆固醇血症；肺部感染；肾功能不全；肝功能不全。考虑患者病情危重拟择期行PCI 术，予以抗感染、利尿、强心、升压、改善心肌供血、降脂稳定斑块、抗血小板聚集、改善心室重构及其他对症支持治疗。患者病情稳定后分次在我院行PCI 术，详见表1。两例患者随访及复查血脂情况见表2。

表1 患者冠状动脉造影和支架植入情况Tab 1 Information on coronary artery angiography and stent implantation

表2 患者随访及复查血脂情况Tab 2 Follow-up and review of blood lipid

2 讨论

FH 是导致低密度脂蛋白胆固醇（low-density li‐poprotein cholesterol，LDL-c）水平长期升高的原因，是早发ACS 常见的遗传病因。虽然早发ACS 较少见，但有研究发现在FH 患者中，约46.3%的患者有早发冠状动脉疾病的家族史［4］。据报道，FH 诊断率严重不足，在大多数国家的诊断率小于1%，其中包括中国大陆、台湾、香港等地区；同时大多数FH 患者也未得到充分的治疗或治疗不及时［2，5-7］。FH 患者在接受ACS 治疗之前，只有40%～70%的患者接受了降脂药物治疗［8］。在本研究中，2 例患者均有高脂血症的家族史，但都未能引起患者的重视。病例2 虽然得到了初步治疗，其治疗并不充分。两例患者分别于23 岁、25 岁发生ACS，可见FH 易导致早发ACS。本文中的病例2 有感染病史，血压低，心电图、肌钙蛋白、NT-proBNP 异常，如未进行CAG 检查，具有这些特征的年轻患者易被误诊为爆发性心肌炎。因此，在临床诊疗中应仔细进行体格检查、询问病史，及时完善CAG 等检查以免出现错误判断而延误治疗。

根据2019 年ESC/EAS 血脂异常管理指南［9］的建议，成人FH 患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病，其LDL-C 的目标值应低于1.4 mmol/L。文中病例2 经过长达3 年的联合降脂治疗后，血脂水平未达到指南建议的目标值（LDL-C<1.4 mmol/L）。除了药物联合治疗外，对于顽固的血脂水平，可选择脂蛋白单采血液分离术、肝脏移植等方法。LD‐LR 是FH 最常见的突变基因，与无突变和LDL-C水平较低的患者相比，LDLR 突变且高水平LDL-C的家族性高胆固醇血症患者可能会显著增加ACS患者出院后心血管事件复发的风险［10，11］。本研究分析的2 例患者基因检测均为LDLR 基因突变，且在随访期间出现低血压，胸痛、胸闷。因此，如患者存在基因突变的情况，应密切关注患者出院后心血管事件复发的情况。

ACS 包括不稳定型心绞痛、非ST 段抬高型心肌梗死、ST 段抬高型心肌梗死等，2 例患者心电图均未出现ST 段抬高的情况，1 例被诊断为不稳定型心绞痛，另1 例被诊断为非ST 段抬高型心肌梗死，都属于急危重症。虽然目前ACS 经PCI 治疗后，死亡率已得到明显改善，但术后仍需加强对血脂的管理，尤其是FH 患者。经CAG 检查证实，2 例患者冠状动脉均为三支严重病变，分次为患者进行了PCI术，最终2 例患者各植入6 枚支架。研究表明，胆固醇水平是冠状动脉支架置入术后支架内再狭窄的危险因素［12］，该2 例患者术后均出现不同程度的支架内再狭窄，可能与其高胆固醇水平相关。经过药物治疗、饮食管理、适度锻炼等方式，随访3 年后发现2 例患者生活质量高且能从事正常工作。

国外多个国家已开始对FH 采取系统化管理，但在国内，FH 仍未得到充分认识，同时病人也缺乏对该疾病的了解。早发现、早诊断、有效治疗，并积极处理并发的严重冠脉病变对降低FH 患者早发ACS 的风险以及改善患者的预后至关重要。对家族性高胆固醇血症进行系统化管理已迫在眉睫。