基于4DCBCT定位和引导评估中下叶肺癌放疗内靶区ITV的投照准确性

李 毅，吴文婧，惠蓓娜，张月美，王 尧，张晓智

(1.西安交通大学第一附属医院肿瘤放疗科，陕西西安 710061；2.西安市疾病预防控制中心，陕西西安 710054)

在肺癌立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)过程中，在较少的分次内给予肿瘤大剂量照射，每次治疗的准确性非常重要。但肺中下叶肿瘤因患者摆位位移和呼吸运动导致运动范围较大，为了减小或消除这些因素对于肿瘤放射治疗准确性的影响，图像引导放射治疗发展迅速，如电子射野影像装置[1]、三维锥形束CT(three-dimensional cone beam computed tomography, 3DCBCT)[2-3]、四维锥形束CT(four-dimensional cone beam computed tomography, 4DCBCT)[4]。其中4DCBCT在校正肿瘤放疗摆位偏移的同时，可校正治疗过程中肿瘤运动的偏移，从而有效缩小计划靶体积外放边界，较少正常组织的照射[5]。然而受设备精度、图像配准差异和器官运动等因素的影响，该技术无法完全消除这些偏移对于肿瘤放疗准确性的影响。经过校正后的摆位偏移或肿瘤运动偏移称为残余误差[6-7]。本研究探讨4DCBCT引导下的肺中下叶肿瘤在SBRT治疗分次间的残余误差，以及对于靶区外放边界的影响。

1 材料与方法

1.1 患者的一般临床资料回顾性分析2018年1月至2020年3月，在西安交通大学第一附属医院放疗科接受治疗前4DCBCT扫描的肺癌患者20例，中位年龄63岁(46～80岁)。其中男性13例，女性7例。本研究设计方案通过了伦理委员会论证，患者签署了知情同意书。

1.2 方法

1.2.13DCT定位及预计划制定 患者取仰卧位，双手上举，臂抱肘交叉置于头顶，热塑体模固定体位。在患者自由呼吸状态下，CT模拟定位机(Big bore, Philips Medical Systems, Cleveland)行3DCT定位，扫描范围为胸廓入口到膈肌下2 cm。扫描图像传输至医科达Monaco治疗计划系统(Treatment Planning System, TPS)。医师勾画临床肿瘤靶区(Gross Target Volume, GTV)、物理师确定治疗中心后，制作单野预计划。预设计划制作完成后，将预设计划图像、结构和计划信息传输至XVI。

1.2.24DCBCT定位确定内靶区体积(internal target volume, ITV) 将患者置于加速器治疗床，采用与3DCT定位相同的体位，根据预计划移动床至治疗中心位置。在患者自由呼吸状态下行4DCBCT扫描，扫描条件为：120 kV，400 mAs，S20，扫描角度为-180°～20°，在该角度范围内收集图像975帧，采用中分辨率重建图像，重建层间距和层厚均为3 mm。重建得到4DCBCT的10个时相图像与3DCT定位图像进行Clipbox和Mask双配准。Clipbox的配准框包括病灶和患侧的骨性结构，Mask配准框包括肿瘤GTV外扩0.5 cm，其中Clipbox选择骨组织平移配准，校正摆位误差为0；Mask选择4D灰度平移配准，获得呼吸运动误差。将校正摆位偏差后的4DCBCT中的10个呼吸时相图像回传至TPS。在TPS工作站，医师勾画10个时相的GTV，相加得到ITV。

1.2.3靶区计划制定在TPS工作站，将3DCT与4DCBCT图像融合配准后，将ITV映射到3DCT图像上，均匀外放0.3 cm形成PTV。靶区及正常器官勾画完成后，物理师制作放射治疗计划。本研究中所有患者处方剂量采用48 Gy/4次或50 Gy/5次的SBRT分次模式。因SBRT治疗单次剂量大、治疗时间长，为了减少SBRT治疗时间，所有患者计划采用6FFF高剂量率能量，双部分弧容积旋转调强放射治疗(volume modulated arc therapy, VMAT)技术，至少99%的GTV接受处方剂量，至少95%的PTV接受处方剂量。

1.2.44DCBCT引导放射治疗 治疗前，患者采用与4DCBCT定位相同的体位和扫描条件。取重建得到4DCBCT的10个时相图像与3DCT定位图像进行Clipbox和Mask双配准(图1)。Clipbox的配准框包括病灶和患侧的骨性结构，Mask配准框包括肿瘤PTV外扩0.5 cm，其中Clipbox选择骨组织平移配准，Mask选择4D灰度平移配准。配准容差值根据处方剂量曲线与靶区的具体情况而定，一般为2 mm。如果Clipbox和Mask配准结果不一致，且两组配准结果均没有超出容差值，移床参数以后者为准；如果超出容差值，可手动滑动Clipbox和Mask的比例条，如图1D所示，以高剂量区域对准靶区的原则计算移动床值。根据最终配准结果进行移床后治疗。

1.2.5误差分析与外放边界计算统计4DCBCT校正后的摆位和肿瘤运动残余误差，由残余误差计算左右、上下、前后的靶区外放边界大小。HODAPP[8]报告中列举了外放边界的公式。根据STROOM[9]和VAN HERK[10]的研究公式，每位患者的摆位或呼吸运动系统残差是所有分次摆位或呼吸运动残差的平均值，随机残差是所有分次摆位或呼吸运动残差的标准差，所有患者摆位或呼吸运动系统残差的标准差标记为∑，而所有患者摆位或呼吸运动随机残差的标准差标记为σ。

图1 1例肺下叶肿瘤患者的4DCBCT图像(绿色)与3DCT图像(粉红色)配准结果

1.3 统计学分析应用SPSS Version 19软件对数据进行分析。左右、上下、前后方向上残余误差比较行配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 摆位残差结果摆位系统残差和随机残差为摆位校正后的系统偏差和随机偏差，在左右(left and right, LR)、上下(superior and inferior, SI)、前后(anterior and posterior, AP)3个方向上的结果见表1。经统计分析，摆位残差分布近似Guassian函数分布，其中上下方向摆位系统残差和随机残差分布范围最大。4DCBCT校正后，摆位系统残差和随机残差的极大值、极小值绝对值、均值和标准差明显较小。校正后摆位系统残差中，左右、上下、前后方向上分别为(0.07±0.12)cm、(0.03±0.15)cm和(0.04±0.12)cm, 上下方向系统残差均大于左右和前后方向系统残差，差异有统计学意义(t=2.953，t=2.311；P=0.008，P=0.032)。校正后摆位随机残差中，左右、上下、前后方向上分别为(0.12±0.06)cm、(0.29±0.18)cm和(0.14±0.14)cm，上下方向随机残差均大于左右和前后方向随机残差，差异有统计学意义(t=3.374，t=3.765；P=0.003，P=0.001)。上下方向摆位系统残差和随机残差的极值最大，得出肺癌放射治疗摆位误差中，上下方向摆位残差的幅度较大。

表1 20例SBRT肺癌患者的摆位系统残差和随机残差

2.2 肿瘤呼吸运动残差结果肿瘤呼吸运动系统残差和随机残差为校正后的肿瘤呼吸运动系统偏差和随机偏差，在LR、SI、AP 3个方向上的结果见表2。经统计分析，肿瘤呼吸运动残差分布近似Guassian函数分布，主要分布在-0.50～0.59 cm之间，其中上下方向肿瘤呼吸运动残差分布范围最大。4DCBCT校正后，肿瘤呼吸运动残差的最大值、最小值绝对值、均值和标准差明显较小。呼吸运动系统残差中，上下方向极大值最大，左右方向极小值绝对值最大。呼吸运动随机残差中，上下方向残差均大于左右和前后方向残差，差异有统计学意义(t=3.245，t=3.178；P=0.004，P=0.006)。得出治疗分次间，上下方向的肿瘤运动变化最大。呼吸运动幅度极值分布中，上下方向运动幅度极值大于左右和前后方向运动幅度极值，差异有统计学意义(t=3.895，t=3.887；P=0.001,P=0.001)。

表2 20例SBRT治疗患者呼吸运动系统残差和随机残差

2.3 利用摆位残差和呼吸运动残差得出的外放边界值肺癌SBRT治疗残差外放边界结果见表3。在4DCBCT校正后，肿瘤外放边界值在3个方向明显减小。利用摆位和呼吸运动残差计算的肺癌SBRT治疗外放边界中，上下方向外放边界值大于左右、前后两个方向的外放边界值，前后方向外放边界值大于左右方向外放边界值。

表3 20例肺中下叶肿瘤SBRT放疗靶区外放边界

3 讨 论

肺部SBRT放射治疗过程中，摆位和呼吸运动对于单次大剂量的准确投照影响较大，这对于呼吸运动较大的中下叶肺癌SBRT治疗尤为明显。为了减小这些因素对于准确治疗的影响，4DCBCT在线校正患者摆位和呼吸运动误差。但4DCBCT无法完全校正这些误差，校正后存在残余误差。

在以往研究中，4DCT扫描确定肿瘤的呼吸运动边界[11-12]，但4DCT在患者定位阶段获取，不能反映患者治疗时肿瘤的呼吸运动偏差变化[13-14]。RABINOWITZ等[15]研究表明，在患者定位阶段和治疗阶段，呼吸运动导致肿瘤偏差平均为5.1 mm，对于胸部肿瘤而言，呼吸运动导致肿瘤偏差偏移可达5.8 mm。YANG等[16]研究表明，4DCT只能采集有限个呼吸时相的信号，但患者呼吸在任何时刻可能发生变化，不能准确反映患者治疗时的肿瘤运动。本研究采用4DCBCT确定肿瘤放疗ITV，可更准确评估肿瘤的呼吸运动范围。

本研究发现上下方向的残余误差最大，但ROSSI等[17]研究112例肺癌SBRT治疗患者(上叶66例，中下叶46例)，采用VMAT治疗技术，得出前后方向的残余误差最大。分析原因，可能是因为ROSSI等研究中58.9%的患者为上叶肿瘤患者，前后方向呼吸运动较大，导致该方向的残余误差稍大于上下方向的残余误差。在得出的摆位和呼吸运动残余误差中，ITV外放0.6 cm可消除99%的患者放疗的残余误差，ITV外放0.5 cm可消除95%的患者放疗的残余误差。VLOET等[18]研究22例肺癌SBRT治疗患者，采用4DCT确定ITV，CBCT校正摆位误差后获得残余误差，得出VMAT治疗中ITV需外放0.5 cm可消除99%的患者放疗的残余误差，0.3 cm可消除95%的患者放疗的残余误差。该研究外放边界稍小于本研究结果，分析原因，可能由于VLOET的研究未考虑治疗分次间ITV的变化，而且该研究中患者包括上叶肺癌病例，呼吸运动较小，导致外放边界较小。

本研究结果表明，4DCBCT扫描确定的ITV常规外放0.3 cm，这对于中下叶肺癌SBRT治疗患者显得较小。这也表明4DCBCT校正后的残余误差不可忽略，而且0.3 mm的外放边界不足[19]。较小的ITV外放边界可减少正常组织发生并发症的概率，但存在少部分患者肿瘤有漏照的可能性[20]，因此选取合适的ITV外放边界对于中下叶肺癌SBRT准确治疗尤其重要。而当肿瘤临近重要正常器官时，为了避免重要器官超量，在临近重要器官的方向上，可采用0.3 cm的肿瘤外放边界，但在4DCBCT扫描时，需要在手动配准时，减小该方向的残差到0.3 cm之内。

综上所述，肺中下叶肿瘤患者SBRT治疗中，4DCBCT校正后的放疗靶区摆位残差和呼吸运动残差不可忽略。经4DCBCT校正，放疗靶区摆位误差和呼吸运动误差明显减小，由4DCBCT确定治疗位置的ITV需均匀外放0.6 cm，保证放疗靶区的准确投照的同时，减少正常组织受照的体积。因为每个单位机器质量控制水平不一样，技术员摆位的水平不一样，所以每个单位得到的残余误差都各有差别，相应的外放边界也各不一样[21]。本研究也为各个单位通过残余误差计算肿瘤外放边界的大小提供一种参考方法。由于本研究样本量偏小，今后可通过加大样本研究、对患者进行随访、追踪临床治疗效果，进一步完善研究。