金凤丸联合氯米芬治疗PCOS合并不孕患者的疗效及对雄激素水平的影响

王 娜,邵红芳,邢长英,戴 雪,陶敏芳

上海交通大学附属第六人民医院生殖医学中心，上海 200233

多囊卵巢综合征(PCOS)是妇科常见的内分泌紊乱性疾病，是引起育龄期女性月经紊乱和不孕的主要原因。PCOS发病率约为5.61%，其发病机制仍不清楚，研究表明PCOS不仅与卵巢过量分泌雄激素如睾酮、双氢睾酮和雄烯二酮有关，而且与肾上腺分泌的硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)具有密切关系[1]。PCOS还与血清性激素结合球蛋白(SHBG)具有相关性[2]。目前治疗PCOS的氯米芬是常用的促排卵药，具有高排卵率，已经在临床广泛使用，但其具有受孕率低和并发症较多等缺点[3]。中药治疗PCOS具有独特的优势，并且不良反应少，远期效果好，已经得到学者们的广泛关注[4]。本研究采用中药金凤丸联合氯米芬治疗PCOS疗效显著，并且发现其可明显降低机体的雄激素水平，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年1月至2019年12月在本院诊治的PCOS合并不孕患者96例，根据随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组48例。其中观察组年龄21～42岁，平均(27.16±4.38)岁；病程2～10年，平均(5.26±1.27)年；平均不孕年限(3.15±1.38)年。对照组年龄20～41岁，平均(27.73±3.86)岁；病程1～12年，平均(5.19±1.28)年；平均不孕年限(3.27±1.53)年。两组在年龄、病程和不孕年限等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均符合PCOS的诊断标准[5]并签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会审核通过。排除标准：其他原因引起的不孕不育，如子宫肌瘤、子宫腺肌病和输卵管堵塞等；男方原因引起不孕；药物过敏；其他内分泌疾病或者免疫性疾病；参与其他临床试验尚未结束或者已经结束但未满3个月；3个月内使用过激素类药物。

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组均予以氯米芬治疗，50毫克/次，每天1次，在经期第5天开始口服，连用5 d。用药5 d后排卵得到改善，则维持该剂量直到受孕，如果用药后排卵未见改善，每天增加1次，即每天2次。观察组在对照组基础上予以金凤丸1.8 g口服，每天2次，连续用药15 d。3个月经周期后观察疗效。

1.2.2血液标本留取及检测 患者入院时和治疗3个月后抽取肘静脉血2 mL。采用离心机将血液离心，离心半径15 cm，离心速度3 000 r/min，离心15 min，抽取上清液放置在除酶管内，于-70 ℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附试验检测血清睾酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平。试剂盒为罗氏公司产品，严格按照说明书操作。

1.2.3彩超检查 采用彩超(飞利浦EPIQ5)检测患者在月经周期第3～5天的卵巢体积(长×宽×厚度×0.5)；测定子宫内膜厚度；计算切面卵泡数(在卵泡数目多并且容易辨认的切面计算的卵泡数)；在卵泡间质的边缘计算卵巢总面积(TA)和卵巢间质面积(SA),并计算出SA/TA。

1.3疗效评价 治疗3个月后进行疗效评价。根据文献[6]中的疗效评价标准进行评价：各项指标恢复正常，彩超显示有成熟卵泡和卵子排出，并且受孕为治愈；临床症状和体征得到改善，实验室和彩超检查结果均有明显改善，但未受孕为显效；经治疗后症状无改善，实验室指标和彩超显示无排卵迹象为无效。总有效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.4观察指标 观察并比较两组的疗效、排卵率、妊娠率和不良反应发生率。比较两组治疗前后体质量指数(BMI)、月经周期、痤疮评分、Ferriman-Gallway(F-G)评分、卵巢体积、子宫内膜厚度、切面卵泡数、SA/TA，以及睾酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平。痤疮评分[7]:痤疮直径≥2 mm，面部痤疮<10个为1分；面部痤疮在10～20个为2分；面部痤疮>20个或者脓疱<20个为3分；脓疱≥20个为4分。总分为0～4分，分数越高越严重。F-G评分[8]：对患者的9个部位进行评分，每个部位评分为0～4分，总分为0～36分，分数越高，多毛现象越严重。

2 结 果

2.1两组疗效的比较 观察组的总有效率为89.58%(43/48)，对照组的总有效率为70.83%(34/48)，观察组明显优于对照组(χ2=4.200，P<0.05)。

2.2两组治疗后排卵率、妊娠率和不良反应发生率比较 观察组的妊娠率为41.67%，明显高于对照组的16.67%(P<0.05)，而两组排卵率和不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3两组治疗前后BMI、月经周期、痤疮评分和F-G评分比较 两组治疗前的BMI、月经周期、痤疮评分和F-G评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组以上指标均较治疗前明显改善(P<0.05)，观察组与对照组比较，改善程度更大(P<0.05)。见表2。

2.4两组治疗前后卵巢体积、子宫内膜厚度、切面卵泡数和SA/TA比较 两组治疗前的卵巢体积、子宫内膜厚度、切面卵泡数和SA/TA差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组的卵巢体积、切面卵泡数比治疗前明显减少(P<0.05)，SA/TA比治疗前明显降低(P<0.05)，而子宫内膜厚度较治疗前明显增加(P<0.05)，治疗后观察组与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.5两组治疗前后血清睾酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平比较 两组治疗前血清睾酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组的血清睾酮、DHEAS和雄烯二酮水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，而血清SHBG水平较治疗前明显升高(P<0.05)，观察组与对照组比较，降低或者升高幅度更大(P<0.05)。见表4。

表1 两组治疗前后排卵率、妊娠率和不良反应比较

表2 两组治疗前后BMI、月经周期、痤疮评分和F-G评分比较

表3 两组治疗前后卵巢体积、子宫内膜厚度、切面卵泡数和SA/TA比较

表4 两组治疗前后血清睾酮、DHEAS、雄烯二酮和SHBG水平比较

3 讨 论

随着人们工作压力加大和生活习惯的改变，PCOS发病率呈逐年上升的趋势。排卵障碍是导致不孕不育的主要原因。中西医结合治疗能明显减少西药的不良反应和提高疗效，已经得到学者们的认同。本研究发现，金凤丸联合氯米芬治疗PCOS的疗效明显优于单独使用氯米芬治疗，并且妊娠率明显高于单独使用氯米芬，而两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明金凤丸能提高患者疗效和妊娠率，并且不增加不良反应发生率。本研究还发现，与对照组比较，观察组BMI更小，月经周期更短，痤疮评分和F-G评分更低，说明金凤丸能够明显改善PCOS的临床症状。同时本研究发现，观察组使用金凤丸联合氯米芬治疗后能够明显减小卵巢体积，增加子宫内膜厚度，降低切面卵泡数和SA/TA，说明金凤丸能够促进PCOS患者卵巢功能的恢复，促进排卵和增加子宫内膜厚度，从而达到提高妊娠率的目的。

金凤丸能提高PCOS的疗效可能与金凤丸的成分有关[9-10]：方中何首乌主要含有羟基蒽醌类化合物和微量元素等，具有抗衰老，抗炎镇痛，调节免疫功能和安神等作用；女贞子主要成分为齐墩果酸和硬脂酸等，并且含有必需氨基酸和多种微量元素，具有双向调节激素，抗衰老，降脂降糖，抗炎，抗动脉粥样硬化和提高免疫力的作用；人参主要含有人参皂苷、多糖和氨基酸等成分，具有降脂，降糖，提高免疫力，保肝和抗凝等作用；鹿茸主要含有脂肪酸、氨基酸和类激素成分，具有促进性功能，类雌激素样作用，可提高免疫功能和稳定心血管系统；阿胶主要含有明胶、氨基酸和微量元素等成分，具有抗疲劳，抗氧化，抗休克，增强免疫力等功能；肉桂主要含有肉桂醛等成分，具有抗炎、抗氧化、降糖和改善冠状动脉灌注等作用；益母草对经血具有调节作用，能够收缩子宫，增加子宫的紧张度，改善心肌血液灌注和降低血液黏度等作用；仙茅主要具有清除自由基和增强免疫力等作用；淫羊藿具有黄酮类活性成分，具有提高免疫力，调节代谢，保护心血管和调节性激素的作用。因此，金凤丸具有改善激素紊乱，提高免疫力，抗衰老，抗氧化和降糖降脂等功能。

PCOS患者血清雄激素水平升高，这也是诊断PCOS的重要特征之一。临床研究发现，总睾酮过高者占全部PCOS患者的11.2%，而有86.3%的患者会出现高雄烯二酮血症，并且雄激素水平与PCOS存在明显的相关性[11]。大约有50%的睾酮是由雄烯二酮转化而来，部分由卵巢、肾上腺和外周脂肪分泌，主要对卵泡生长和卵子成熟具有调节作用[11]。睾酮在血液中主要与SHBG结合，仅有少量呈游离状态。DHEAS是睾酮合成过程中的一个中间产物，具有较弱的雄激素样作用，早期的研究中认为DHEAS对PCOS并无明显的影响，而近期的研究显示PCOS的发生、发展与DHEAS有明显的相关性[12]。现有研究显示，DHEAS是一种性激素的前体物质，虽然不具备生物活性，但其在相关酶的作用下于肾上腺转化为雄烯二酮、睾酮和雌酮，参与了PCOS的发病过程，同时也是判定PCOS严重程度的指标[13]。SHBG在体内与80%的雄激素呈结合状态，其与雄激素的亲和力比雌激素高，当血清SHBG水平发生变化时，体内的雄激素和雌激素比例会出现明显变化。当血清SHBG水平降低时，血清中游离雄激素水平明显升高，促进PCOS的发生、发展。本研究表明，金凤丸联合氯米芬治疗PCOS后，能明显降低机体血清睾酮、DHEAS和雄烯二酮水平，提高血清SHBG水平，且观察组与对照组比较改善更加明显。这说明金凤丸治疗后能明显降低雄激素水平，并且提高血清SHBG水平，使游离雄激素水平降低，抑制PCOS发展，提高治疗的疗效。

综上所述，金凤丸联合氯米芬治疗PCOS合并不孕的疗效显著，能明显提高妊娠率，其机制可能与金凤丸能够降低雄激素水平有关。