激素替代疗法联合坤泰胶囊治疗卵巢早衰的临床疗效

崔永魁，吴晓婕，潘晓华

(1.青岛市第九人民医院·青岛市市立医院西院区妇产科；2.青岛市妇女儿童医院产科，山东 青岛 266000)

卵巢功能早衰(premature ovarian failure，POF)指由多种因素造成女性40岁之前出现的卵巢功能衰退，临床主要表现为闭经、促性腺激素水平升高、雌激素水平下降、伴或不伴围绝经期综合征等，不仅可造成女性不孕，还会因长期雌激素分泌不足引发心血管疾病和骨质疏松症。此类患者更是抑郁障碍的易感人群，严重影响生殖健康，降低生活质量[1]。POF发病机制尚未清晰，临床无规范的治疗方案，多采用激素替代疗法，但此方案存在一定的副作用，譬如，对生殖器官产生不良刺激，长期使用会增加子宫内膜癌的诱发风险[2]。祖国医学理论中，卵巢早衰可归于“不孕”、“经水早断”等范畴，POF病机之本在于肾气亏虚，以肾阴虚为主，中医治疗当以补肾填精、补气活血、平衡阴阳为主[3]。相关研究[4]证实，坤泰胶囊治疗POF安全性较高、副作用较小，能起到补精益髓、交通心肾、滋阴养血、平衡阴阳、安神除烦之功效。本研究拟将激素替代疗法联合坤泰胶囊治疗POF患者，以探讨此方案的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

遴选2015年8月至2019年8月在青岛市第九人民医院就诊的卵巢早衰患者212例。纳入标准：(1)符合《妇产科学》对卵巢早衰的诊断标准[5]，年龄25～40岁，子宫无缺损，有正常月经史，无诱因出现月经后期、月经稀发、经量过少、闭经等症状的超过3个既往月经周期或闭经在6个月及以上者；(2)性激素异常在两次及以上，经促卵泡刺激素(FSH)(间隔在1个月及以上)在40 U/L以上，雌二醇(E2)在73.2 pmol/L以下，促黄体生成素(LH)正常或升高；(3)经《中医妇科常见病诊治指南》[6]中对“不孕”的诊断标准，辨证为肝肾阴虚证，主症为腰膝酸软、闭经、乏力气短，次症为头晕耳鸣、尿频、脘腹胀痛、性欲减弱、睡眠多梦、阴道干涩等，舌质红、苔少，脉弦细，经判断符合1项主症及3项以上次症或舌脉者；(4)同意配合治疗，获得受试对象本人知情同意者。排除标准：(1)伴有子宫肌瘤或肌瘤直径在3 cm以内，无伴有乳腺增生或轻度增生者；(2)合并其他严重疾病；(3)因医源性因素如手术、放疗或化疗等造成卵巢早衰者。

212例患者自愿参与试验并签署知情同意书。按照医院就诊时间依次排序，根据治疗方式分为对照组和观察组，每组各106例。对照组患者年龄平均(35.59±7.12)岁；病程平均(27.77±14.98)个月；Kupperman评分(27.18±5.37)分。观察组患者年龄平均(37.19±6.57)岁；病程平均(27.41±15.12)个月；Kupperman评分(27.65±5.68)分。两组基线资料比较(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对照组给予激素替代治疗，于月经撤退性出血第5天口服克龄蒙(法国先灵公司)1片/d，连续服用21 d为1个周期，于下一个撤退性出血第5天重复下一个用药周期；若未出现月经周期或撤退性出血，则停药6 d，第7天开始下一周期药物治疗，以上共治疗6个月经周期。

观察组在对照组的用药基础上加以坤泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司，规格：0.5 g×48粒)治疗，于月经撤退性出血第5天开始口服坤泰胶囊4粒/次，餐后30 min服用，3次/d，21 d为1个月经周期，连续治疗6个月经周期。

治疗期间，若患者停药后来月经，则自月经第5天重复下1个月经周期治疗；若停药后未来月经，则首先排查患者妊娠可能性，再于停药后第7天重复下1个月经周期治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 主要临床症状 于治疗前及治疗6个月经周期后，采用国内广泛应用的改良Kupperman评分表[7]对两组患者的卵巢早衰期的症状进行量化评分。易激动、性交痛、失眠、潮热汗出、疲倦乏力、眩晕、头痛、泌尿系统、感觉异常、抑郁、有关节与骨肉痛、心悸及皮肤蚁走感等13项症状由重到轻分为无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)，共4项。症状评分=基本分×程度评分，得分越高，表示患者的围绝经期症状越严重。

1.3.2 卵巢阴道彩超检查结果 于治疗前及治疗6个月经周期后，采用阴道彩超观察并测定卵巢最大平面的平均卵巢直径(MOD)、卵巢动脉收缩期峰值流速(PSV)、窦卵泡个数(AFC)，计算阻力指数(RI)和搏动指数(PI)。

1.3.3 生化指标 于治疗前及治疗6个月经周期后清晨，采集两组患者的空腹静脉血，经离心分离，取上清液冷藏待检。采用电化学发光法检测FSH、LH、E2水平；采用放射免疫法测定血清白细胞介素-21(IL-21)水平；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清γ干扰素(IFN-γ)水平。以上操作执行严格按照试剂盒相关标准。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 主要临床症状

治疗6个月经周期后，两组患者的改良Kupperman评分中关于易激动、性交痛、失眠、潮热汗出、疲倦乏力、眩晕、头痛及感觉异常的8项症状的评分均低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后的改良Kupperman评分对比分)

2.2 卵巢阴道彩超检查结果

治疗6个月经周期后，两组患者的卵巢阴道彩超检查结果中MOD、AFC及PSV值较治疗前增加，PI及RI值较治疗降低(P<0.05)，观察组以上指标改善效果优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后的卵巢阴道彩超检查结果对比

2.3 性激素水平

治疗6个月经周期后，两组患者的血清FSH及LH水平较治疗前降低(P<0.05)，观察组低于对照组(P<0.05)；血清E2水平较治疗前增加(P<0.05)，观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后的性激素水平对比

2.4 血清生化指标水平

治疗6个月经周期后，两组患者的血清IL-21、IFN-γ水平较治疗前降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后的血清生化指标水平对比

3 讨论

现代医学治疗POF仍以激素替代疗法为主，其作用机制主要是通过增强机体雌激素的高水平表达，对FSH、LH产生负反馈抑制作用，以削弱高水平FSH所造成的卵泡无排卵的影响程度，避免卵泡刺激素自身受体的降调节，进而改善早衰卵巢功能，同时，减轻因雌激素分泌不足所致血管收缩不稳定症状，以避免血脂代谢紊乱、骨质疏松，降低心血管疾病风险。但有研究[8]指出，POF患者长期接受激素替代治疗增加了中风、心脏病、肺栓塞的诱发风险，且大幅度提高了乳腺癌、子宫内膜癌的危险系数。

中医学认为，POF病位在肾，其主要病机在于肾虚精亏，血海枯竭，冲任亏虚，形成阴阳俱虚，涉及心、肝、脾等脏腑和内分泌的功能失调，中医治疗当以滋补肾阴、调理冲任为主[9]。坤泰胶囊由熟地黄、阿胶、茯苓、白芍、黄苓、黄连组成，组方出自《伤寒论》中“黄连阿胶汤”，其中以熟地黄为君药，能补血养阴、填精益髓；臣以黄连、白芍、阿胶，可达泻火燥湿、柔肝敛阴、养血止血之功；佐以黄苓、茯苓，能为肾填精的源泉，行燥湿解毒、交通心肾之效。全方共奏交通心肾、调节阴阳、泻火燥湿、柔肝敛阴、安神除烦之功。观察组易激动、性交痛、失眠、潮热汗出、疲倦乏力、眩晕、头痛及感觉异常共8项症状评分明显降低，说明上述中西医结合治疗有效改善POF患者的围绝经期症状，这与彭艳丽等[10]报道的结果相似。其次，本研究中观察组经6个月经周期的联合治疗后，其MOD、PSV及AFC值明显提高，而RI及PI明显降低，提示激素联合坤泰胶囊治疗能改善POF的卵巢功能。

再者，POF发生、发展与雌性激素分泌异常直接关联。FSH、LH的高含量表达可导致储备卵泡及窦卵泡的过度消耗，进而使患者卵巢出现萎缩性改变；E2表达水平不足可阻碍子宫内膜的发育，从而影响患者的生殖功能[11]。本研究中观察组经治疗6个月经周期后，其血清FSH、LH水平较对照组更低，而血清E2水平较对照组更高，提示加以坤泰胶囊治疗有效调节了性激素的水平，改善患者的生殖功能。从中医学角度来说，肾藏精，主生长发育与生殖，坤泰胶囊通过滋阴降火、补肾调经助孕之功效，以调控肾气-天癸-冲任-胞宫轴，从而可改善卵巢储备功能[12]。

细胞因子也会显著影响卵巢功能的正常运作。蔡慧华等[13]报道，IL-21在POF病人机体内呈高水平表达，与卵巢的储备功能有一定关联，其可能参与早期POF的发病过程。此外，张邵宁[14]认为，POF患者体内血清IFN-γ水平呈显著性升高，促进了POF的疾病发展。本研究观察组加以坤泰胶囊治疗6个月经周期后，患者的血清IL-21、IFN-γ水平受到明显抑制，其抑制幅度较对照组更明显，说明本品可能通过下调IL-21、IFN-γ等细胞因子水平改善POF的卵巢储备功能。

综上所述，激素替代疗法联合坤泰胶囊治疗POF的疗效明确，有效减轻患者的围绝经期症状和改善其卵巢功能。