腕关节镜手术联合非布司他治疗痛风性腕关节炎的效果及对血清炎性因子和氧化应激状态的影响

向往，杨顺，程亚博，陈柯屹

(四川省骨科医院手腕科，四川 成都 610041)

痛风是一种常见的慢性炎症疾病，与高血清尿酸水平有关，由尿酸钠晶体沉积在全身引起的周期性关节炎，其病情反复、迁延难愈[1]。目前，随着生活和饮食的改变，痛风发病率不断上升且呈年轻化发展趋势[2]，已严重影响人们的生活质量和身体健康。痛风性关节炎发生、发展的具体分子机制尚未完全了解，但尿酸钠盐晶体诱发自身免疫所介导的炎症反应和氧化应激是造成痛风性关节急性发作的主要诱因[3]；而炎症细胞、细胞因子、免疫球蛋白及相关受体在痛风性关节炎发生、发展和缓解过程中扮演重要角色[4]。手腕作为人体重要的关节部位，在日常行为和活动中具有重要的作用，一旦患有痛风性腕关节炎，则对患者的生活质量和身体健康造成严重影响。目前，腕关节镜手术是治疗痛风性腕关节炎的主要方法，腕关节镜手术对清除病症，改善临床症状具有重要作用，但单纯使用手术治疗容易引起关节内部组织损伤，诱发进一步的炎症应激反应。非布司他是一种非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，在降低血清尿酸盐浓度方面比别嘌呤醇更有效，可长期用于伴痛风症状的高尿酸血症治疗[5]。有研究[6]表明，非布司他可通过抑制黄嘌呤氧化酶活性及相关氧化应激，通过RAGE/PI3K/Akt通路，降低炎症介质的表达。因此，本研究通过探讨腕关节镜手术联合非布司他治疗痛风性腕关节炎的临床价值，有望为更有效治疗痛风性腕关节炎提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取四川省骨科医院2017年6月至2020年7月收治的80例痛风性腕关节炎患者为研究对象。本研究经本院伦理委员会批准，研究对象均自愿参与并签署知情同意书。纳入标准：(1)均符合痛风性关节炎的中西医诊断标准[7-8]；(2)均行腕关节镜手术治疗；(3)年龄18～75岁；(4)发病于腕关节(图1)；(5)体重指数 18～24 kg/m2。排除标准：(1)类风湿性关节炎者；(2)严重高血压、高颅压、Ⅱ型呼吸衰竭者；(3)心功能不全、心动过缓或严重的心律失常者；(4)严重的电解质紊乱者；(5)合并糖尿病、恶性肿瘤者；(6)局部感染、凝血功能异常者。根据治疗方案的不同，将所有患者分为观察组(腕关节镜手术联合非布司他治疗)和对照组(腕关节镜手术治疗)，每组各40例。两组性别、年龄、体质指数等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

所有患者均采用全麻联合臂丛神经阻滞麻醉，应用腕关节镜手术专用牵引塔(LINVATEC，美国)，通过指套牵引示、中、环指，牵引重量为4.5～6.8 IB。采用背侧3/4、4/5入路，6U作为出水通道(图2)。选用30°、直径1.9 mm的腕关节镜(LINVATEC，美国)。关节镜下的病灶清除术、滑膜切除术和软骨缺损软骨成形及微骨折术。术后常规对切口进行换药处理。观察组患者术后口服非布司他 (万邦生化医药股份有限公司，H20130058)，每次80 mg，3次/d，连续4周。

关节镜下滑膜组织的轻度充血和增生为非特异性表现，具有诊断意义的表现是：早期可观察到滑膜组织上小颗粒状的晶体沉积(图3A1-A2)；晚期可以出现较局限的软骨和骨缺损，通常可以在该区域观察到痛风石的沉积(图3B1-B2)。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 有效：有轻微的关节肿胀、疼痛现象，但效果较之前有所改善；无效：关节肿胀疼痛无明显改善，疼痛感依旧强烈，且存在继续恶化的征兆；显效：关节肿胀、疼痛、不适现象完全消失，关节功能得到很大完善。总有效率= (显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2 实验室指标 于治疗前和治疗4周后清晨采集各组空腹静脉血5 mL，3 000 rpm离心10 min，留血清待测。血清尿酸(serum uric acid ，SUA)采用全自动生化分析仪及配套试剂盒(美国贝克曼库尔特公司)检测；总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)采用AU680型全自动生化分析仪及配套试剂盒(美国贝克曼库尔特公司)检测。

1.3.3 炎性因子指标 采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)及α肿瘤坏死因子(Alpha tumor necrosis factor，TNF-α)水平，所用试剂盒购置美国BIOTANG公司。

1.3.4 氧化应激指标 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清8-羟基脱氧鸟苷(8-Oxo-2’-deoxyguanosine，8-OHdG)、丙二醛和3-硝基络氨酸修饰蛋白(3-nitrotyrosine modified protein，3-NT)水平，所用试剂盒购置美国BIOTANG公司。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗后临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后实验室指标比较

治疗前，两组实验室指标SUA、TC、TG、HDL和LDL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组SUA水平下降，且观察组低于对照组(P<0.05)，观察组TC、TG、LDL水平相比治疗前降低，HDL上升，且与对照组比较有统计学差异(P<0.05)，对照组TC、TG、HDL和LDL水平相比治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后实验室指标比较

2.3 两组治疗前后炎性因子水平比较

治疗前，两组IL-1、IL-6和TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后， 两组IL-1、IL-6和TNF-α水平均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后炎性因子水平比较

2.4 两组治疗前后氧化应激水平比较

治疗前，两组氧化应激指标8-OHdG、丙二醛和3-NT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组8-OHdG、丙二醛和3-NT水平均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后氧化应激水平比较

3 讨论

痛风性关节炎是一种由尿酸钠晶体沉积在关节和软组织内引起的代谢性疾病，与慢性高尿酸血症密切相关，疼痛剧烈，严重影响患者的生活质量[9]。血清SUA 水平过高是诱发痛风性关节炎发病的重要原因，高尿酸血症可导致尿酸钠晶体在关节和软组织的形成和沉积，进而导致痛风的临床表现，包括急性痛风性关节炎的发作和痛风形成。同时，MSU 结晶又可刺激机体炎症应激反应，导致肾脏及骨质功能受损[10-11]。因此，改善SUA表达情况、减少MSU结晶的析出，对控制痛风性关节炎的发生、发展具有重要的作用[12]。关节镜手术通过对炎性增生组织和游离体进行清除，洁净关节腔，改善关节的内环境，进而达到治疗的目的。关节镜手术作为一种微创手术，在关节炎的治疗中广泛应用[13-14]，但单纯采用关节镜手术治疗对关节改善效果和长期疗效并不十分理想，且难以达到根治的目的，常需辅以其他药物进行治疗[15]。非布司他是新一代选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，相比别嘌呤醇，所引起的不良反应较小[16]。另有研究[17]表明，非布司他稳定性更高，持续更久，疗效强于别嘌呤醇。本研究通过比较腕关节镜手术联合非布司他治疗痛风性腕关节炎的疗效发现，联合药物治疗总有效率高于单纯腕关节镜手术治疗的总有效率。另外还发现腕关节镜手术联合非布司他治疗痛风性腕关节炎不仅临床疗效显著，还能有效降低血清SUA水平，改善血脂代谢情况。

痛风性关节炎发作时，尿酸钠结晶和中性粒细胞浸润是其发病机制的特征。在人单核细胞诱导的NLRP3炎性小体吞噬MSU并释放促炎细胞因子IL-1、TNF-α、IL-6和IL-8后，炎症细胞，主要是中性粒细胞被招募至关节间隙，引发痛风性炎症发作[18-19]。IL-1与核因子kappa-B配体(RANKL)信号转导受体激活剂协同作用，促进破骨细胞祖细胞增殖分化，成骨细胞产生的IL-1可以诱导成骨细胞中更多的RANKL表达，而骨髓细胞产生的IL-1可以促进破骨细胞祖细胞形成破骨细胞。作为一种促炎细胞因子，IL-6通过刺激中性粒细胞迁移、破骨细胞成熟和血管内皮生长因子(VEGF)刺激的血管膜增殖，参与持续的滑膜炎症，从而导致关节破坏[20]。TNF-α过表达可导致滑膜炎、关节软骨的破坏，激发IL-1、IL-6等其他炎症因子的表达，从而进一步加重炎症反应[21]。氧化应激反应在机体炎症和病理状态下进一步激活，对促进痛风性关节炎的发生、发展具有重要作用。而血清SUA 高表达可进一步加重机体氧化应激反应，共同促进疾病的进展[22]。血清8-OHdG和3-NT是反映机体氧化应激状态的标志物[23]。丙二醛同样作为评价机体氧化应激的指标，其引起的氧化应激可诱发体内炎症反应，促进多种促炎症细胞因子如TNF-α、IL-6 等的产生，与疾病的严重性密切相关[24]。多项研究[25-27]表明，非布司他可能通过多种途径减轻炎症反应和氧化应激损伤，从而改善患者预后。本研究发现，治疗后两组炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α和氧化应激指标8-OHdG、丙二醛、3-NT水平均明显降低，且观察组低于对照组。提示腕关节镜手术联合非布司他治疗痛风性腕关节炎可更有效地减轻炎症反应和氧化应激状态。

综上所述，腕关节镜手术联合非布司他治疗痛风性腕关节炎疗效显著，并能有效改善血脂代谢，减轻炎症反应和氧化应激状态，有利于提高疗效。但本研究样本量较小，相关结果还需加大样本量加以验证，此外，非布司他减轻炎症反应和氧化应激状态具体的作用机制仍需进一步的探讨。