远处转移分化型甲状腺癌发生放射性碘治疗耐受的危险因素及预测指标分析

查清

(海军安庆医院核医学科，安徽 安庆 246003)

甲状腺癌是常见内分泌系统恶行肿瘤，近年我国的发病率日益增高，其中95%为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)，预后较为良好，但有1%～23%患者在初诊时发生远处转移，该类患者预后较差[1]。131I是有效治疗远处转移灶的方法之一，能改善DTC患者的长期预后，但有部分患者会出现放射性碘治疗耐受(radioiodine refractory，RAIR)，该类患者10年生存率小于10%[2-3]。因此，探究远处转移DTC发生RAIR的危险因素，并寻找合适的预测指标为临床预测其发生及治疗提供参考方案具有重要意义。而甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是由甲状腺滤泡上皮细胞合成，能反映DTC患者的肿瘤复核，具有简便、易测等优点[4]。因而，本研究回顾性分析来本院进行131I治疗的181例远处转移DTC，探究其发生RAIR的危险因素及Tg对远处转移DTC发生RAIR的预测效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本实验符合《赫尔辛基宣言》的原则，获得医院理论委员会批准，患者本人或家属签署知情同意书。回顾性分析2017年6月至2019年6月来海军安庆医院进行131I治疗的181例远处转移DTC患者，根据《2015年美国甲状腺协会(ATA)成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌管理指南》[5]及131I治疗后全身显像判断转移灶是否摄碘，将其分为RAIR组(n=61)，及碘治疗有效组(Radioiodine efficient，RAIE)(n=120)。纳入标准：(1)行全甲状腺切除或次全切除术，并行病理证实为DTC；(2)存在远处转移；(3)至少进行两次131I治疗；(4)最后1次治疗随访时间超过6个月。排除标准：(1)未规律随访，缺乏血清学及影像学资料；(2)合并其他重大疾病或恶性肿瘤患者；(3)颈部残留较多甲状腺组织；(4)Tg抗体阳性。

1.2 治疗方法及判断标准

131I治疗前要求患者低碘饮食1个月，并停止服用甲状腺素片或左旋甲状腺素2～3周，使TSH水平升至30 mU/L以上。首次治疗根据131I全身显像等检查结果给予131I 3.70～5.55 GBq；对于存在远处功能性转移灶的患者给予131I 5.55～7.40 GBq，1周后再次行131I全身显像。131I治疗后3 d开始口服左旋甲状腺素，治疗后3～6个月复查，根据检查结果判断是否择期再次131I治疗。RAIR判断标准：符合以下任意一条，(1)转移灶从未摄碘；(2)转移灶最初摄碘后来失去摄碘能力；(3)转移灶部分摄碘，部分不摄碘；(4)转移灶摄碘，但病情进展。RAIE判断标准：131I影像学显示原发灶或转移灶消失，在TSH抑制及刺激后血清中Tg均<1 μg/L即为治愈；131I影像学显示转移灶范围消失或病灶变小，Tg水平下降即为好转或稳定。

1.3 观察指标

观察患者的年龄、性别、病理类型、远处转移部位、病灶为单侧或双侧、颈部淋巴结转移数量、是否纵膈淋巴结转移、是否伴发良性甲状腺疾病，治疗前及治疗3个月血清中Tg水平。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 DTC转移灶发生RAIR的相关因素的单因素分析

两组患者在性别、远处转移部位、病灶为单侧或双侧、颈部淋巴结转移数量、是否纵膈淋巴结转移、是否伴发良性甲状腺疾病无明显差异(P>0.05)；两组年龄、病理类型及治疗前血清Tg水平方面比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 远处转移DTC发生RAIR的单因素分析

2.2 远处转移DTC发生RAIR的多因素回归分析

以是否发生RAIR作为因变量(RAIR=1，RAIE=0)，将单因素中差异存在统计学意义的因素(年龄、病理类型及治疗前血清Tg水平)作为自变量，并进行赋值年龄(>45岁=1，≤45岁=0)，病理类型(FTC=1，PTC=0)，治疗前血清Tg水平(>46.860 μg/L=1，≤46.860 μg/L=0)，并将其纳入Logisitic回归模型中，回归方程为LogitP=0.918×年龄+0846×病理类型+1.154×治疗前Tg水平+0.356。结果显示，年龄>45岁、病理类型为FTC、治疗前血清Tg水平>46.860μg/L为远处转移DTC发生RAIR的独立危险因素。见表2。

表2 远处转移DTC发生RAIR的多因素回归分析

2.3 治疗前血清Tg预测远处转移DTC发生RAIR的ROC曲线

治疗前血清Tg预测远处转移DTC发生RAIR的AUC为0.831(95%CI为0.770～0.891，P<0.001)，Cut-off值为46.860 μg/L，敏感性为98.36%，特异性为70.83%。

2.4 两组对131I治疗的血清Tg变化

经过131I治疗后，RAIR组的血清Tg更容易升高，而RAIE组血清Tg下降(P<0.05)。见表3。

表3 两组对131I治疗的血清Tg水平

3 讨论

近年来DTC的发病率逐渐升高，尽管其预后较好，但是DTC发生远处转移后肿瘤相关死亡风险明显升高[6]。131I治疗是DTC全切手术后的主要治疗手段，能够降低大部分患者的复发率，其治疗基础是DTC及转移灶保留正常甲状腺组织的聚碘能力，然而约50%的远处转移性DTC患者对131I治疗不敏感，常规的治疗无法对其肿瘤组织造成影响，肿瘤恶性程度和侵袭力增高，疾病进展较快，预后极差[7-8]。研究[9]表明，发生RAIR的远处转移DTC患者其5年生存率小于50%，且目前缺乏有效治疗药物，因此需探究发生RAIR的危险因素，并寻找合适的预测指标，为早期预测RAIR及制定治疗方案提供参考[10]。

本研究多因素结果显示，年龄>45岁，病理类型为FTC，治疗前血清Tg水平>46.86 μg/L为远处转移DTC发生RAIR的独立危险因素。多数研究[11]也表示，年龄是影响131I治疗甲状腺癌转移灶疗效的重要因素，由于年龄较轻患者其病程较短，所发现转移灶处于较早期，同时年轻患者的免疫力较强，接受辐射敏感性等方面也较强。而病理类型为FTC的细胞恶性程度高于PTC，其远处转移灶的失分化程度高于PTC，因此其细胞代谢过程发生改变，细胞摄取碘的能力下降，导致其预后较差[12]。另一方面，钠碘转运体(sodium iodide symporter，NIS)介导甲状腺组织对碘的主动转运，并参与甲状腺激素的合成。有研究[13]表明NIS不能正确定位于甲状腺滤泡基底膜，可能是造成131I治疗效果不佳的主要原因。而PTC原发灶NIS蛋白表达高于FTC，且FTC细胞能通过P13K-AKT-mTOR信号通路活化间接抑制NISmRNA表达，因而FTC细胞摄取131I能力下降[14]。

正常情况下的Tg由甲状腺滤泡细胞合成和分泌，与甲状腺激素的合成及储存有关，健康人血清中含量较低[15]。多数研究表明Tg水平在很多甲状腺疾病中升高，其水平与DTC的复发及转移相关，还有研究[16]表明，早期131I治疗后抑制性Tg水平变化有助于预测DTC肺转移患者的远期临床转归。本研究中131I治疗前血清Tg预测远处转移DTC发生RAIR的AUC为0.831，且经过131I治疗后，RAIR组的血清Tg更容易升高，而RAIE组血清Tg下降，说明血清Tg水平能够有效预测RAIR的发生。经131I治疗血清Tg升高可能是肿瘤的生长破坏了残存甲状腺组织使Tg释放入人血。对于131I治疗后血清Tg水平存在明显升高患者，其进展风险明显高于Tg明显下降患者，要考虑其发生RAIR的可能[17]。慕转转等[18]研究表明，血清Tg有助于评估远处转移DTC131I治疗后实体瘤疗效评估无法准确判断的微小变化。DTC患者生存期较长，本研究研究时长较短，后续将继续研究治疗后的Tg水平与患者生存时间的关系。

综上，年龄较大(>45岁)、病理类型为FTC及治疗前高血清Tg水平(>46.860 μg/L)是远处转移DTC发生RAIR的独立危险因素，及时识别RAIR-DTC能为患者的治疗方案选择提供依据。