加味桃核承气汤对脓毒症胃肠功能障碍患者肠胃动力、免疫 指标及肝肾功能的影响

陈 羽，申建国，张 亮，王 健，付鹤鹏，王知兵，孙 滢

（河北省沧州中西医结合医院：1.儿科；2.重症医学科；3.中医科；4.急诊科，沧州 061000）

胃肠道是脓毒症最易累及的器官，胃肠功能障碍也是脓毒症患者最常见的并发症[1]。同时，胃肠道通过反馈机制驱动全身炎症反应，其功能障碍是引起多器官功能障碍综合征（MODS）的启动和刺激因子[2]。因此，早期防治脓毒症胃肠功能障碍对降低病死率，促进患者康复具有重要意义。当前西医对于脓毒症胃肠功能障碍尚无特效治疗手段，而中医在该病的防治上面有独特的优势。前期研究显示，“瘀水互结胃肠”是引起脓毒症胃肠功能障碍的基本病机，针对该类患者，笔者以“活血利水、通腑消胀”为基本治疗原则，拟定加味桃核承气汤治疗该病。本研究中，笔者观察加味桃核承气汤对114 例脓毒症胃肠功能障碍患者胃动力、免疫指标及肝肾功能的影响，探讨其可能的作用机制。报告如下：

1 资料与方法

1.1 病例来源和分组方法 获得河北省沧州中西医结合医院伦理委员会审查通过后，将2018 年1 月～2019年12 月期间在我院ICU 接受治疗的脓毒症胃肠功能障碍患者纳入研究范围。共计114 例患者根据入院顺序进行编号，利用计算机软件生成随机数，随机分为治疗组与对照组各57 例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 脓毒症参照《中国脓毒症/脓毒症休克急诊治疗指南（2018）》[3]。（1）感染：患者感染或高度疑似感染，并具备以下临床特征：①发热（T＞38.3℃）；②心率＞90 次/分；③气促，呼吸频率＞25 次/分；④精神状态的改变；⑤明显水肿或液体正平衡（24 小时超过20mL/kg）；（2）炎症反应：①白细胞增多（WBC 计数＞12×109/L）或减少（WBC 计数＜4×109/L）；②白细胞计数正常，但淋巴细胞计数减少；③血浆C-反应蛋白、降钙素原、内毒素和血清生物嘌呤大于正常两个标准差；④血高血糖症（血糖超过7.7mmol/L）且无糖尿病病史。同时满足感染中两条和炎症反应中一条，加上序贯器官功能衰竭（SOFA）评分≥2 分，即可确诊。

胃肠功能障碍参照欧洲重症医学会（ESICM）提出的急性胃肠功能损伤（AGI）分级诊断标准[4-5]。具备以下任一诊断依据即可确诊：①食物不耐受综合征（FI）：肠内营养不耐受；②腹腔内高压：腹内压持续增高（6 小时内连续2 次腹内压（IAP）≥12mmHg）；③腹泻、应激性溃疡出血、肠蠕动或肠鸣音减弱、呕吐、胃潴留等胃肠道相关症状。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]中血瘀证，《脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明(草案)》[7]中腑气不通证，拟定“血瘀腑实”证诊断标准。主症：腹胀，痞满，疼痛拒按；瘀点瘀斑；次症：神疲乏力，恶心呕吐，大便不通或黑便；舌脉：舌质暗红，苔黄腻，脉弦滑。

1.3 临床试验标准

1.3.1 纳入标准 （1）年龄18～80 岁之间；（2）符合脓毒症、胃肠功能障碍西医诊断标准，中医辨证为血瘀腑实证；（3）自愿并签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 （1）原发性胃肠疾病造成胃肠功能障碍者；（2）不具备膀胱压测量或肠内喂养条件的患者；（3）合并免疫、造血、凝血系统功能障碍或其他脏器严重疾病患者。

1.3.3 脱落标准 （1）因资料不完整、不规范用药等多种原因未按照既定方案完成治疗，对疗效和安全性判断产生影响的患者；（2）自行退出或依从性差者；（3）中途转院者。

1.4 方法

1.4.1 对照组 针对脓毒症患者常规的液体复苏、抗感染、血管活性药物、维持内环境平衡、营养支持、机械通气等治疗措施。并积极改善肠功能障碍，给予改善肠道灌注、清除肠道毒素、早期给予肠内营养、保护肠道机械屏障功能、调整肠道菌群及免疫屏障等处理。

1.4.2 治疗组 在常规治疗的同时给予加味桃核承气汤治疗，组方：枳实15g，桃仁去皮尖10g，制大黄10g，白术10g，芒硝6g，炙甘草6g，桂枝6g；随症加减：气虚加党参10g，阴虚加麦冬、石斛，阳虚加干姜、附子。汤剂由中药房使用统一规格煎制（加清水1000mL，头煎20min，翻煎30min 至400mL）和配送。治疗当日起每日一剂，分早晚两次服用，每次200mL。条件允许者采用口服，无法口服者进行胃管注入。

1.4.3 疗程 均为1 周。

1.5 观察指标 所有指标和评分分别在治疗前及治疗一周后测定。(1)实验室指标：①采用酶联免疫法(芬兰Biohit 公司)进行定量测定血清胃泌素-17（G17）、胃蛋白酶原Ⅰ（PG Ⅰ）、PG Ⅰ/PG Ⅱ水平。②采用AttuneTM声波聚焦流式细胞计数仪（美国应用生物系统公司）检测T 淋巴细胞亚群 (CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平。（2）疗效性指标：依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]对中医症状进行分级量化评分，计算中医证候积分评估中医症状改善情况。（4）安全性指标：检测肝功能[谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）]、肾功能[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cre）]水平评估治疗安全性。

1.6 疗效判定标准 显效：体温、腹内压等指标基本恢复正常，临床症状和体征基本消失，胃肠功能障碍评分和中医证候积分减少≥70%；有效：体温、腹内压等指标有明显改善，临床症状和体征有所好转，胃肠功能障碍评分和中医证候积分减少≥30%，＜70%；无效：体温、腹内压等指标，临床症状与体征无明显改变，出现严重并发症，胃肠功能障碍评分和中医证候积分减少＜30%。总有效率=（总例数-无效例数）/总例数×100%。

1.7 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件分析，计量资料采用mean±SD 描述，计数资料采用%描述。P＜0.05 时差异有统计学意义。计量资料采用t 检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。

2 结果

2.1 一般资料比较 治疗组57 例患者，其中男性33例，女性24 例；年龄最大78 岁，最小35 岁，平均（65.43±6.81）岁；病程最短12d，最长22d，平均（15.26±3.81）d；病种：急性脑血管疾病13 例，慢性阻塞性肺炎疾病急性加重期11 例，重症肺炎9 例，颅脑外伤8 例，脑梗塞6 例，其他10 例。对照组57 例患者，其中男性31例，女性26 例；年龄最大75 岁，最小33 岁，平均（64.86±6.29）岁；病程最短9d，最长21d，平均（14.83±3.95）d；病种：急性脑血管疾病15 例，慢性阻塞性肺炎疾病急性加重期10 例，重症肺炎10 例，颅脑外伤9 例，脑梗塞5 例，其他8 例。两组一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 胃肠动力指标比较 相较于本组治疗前，两组G17、PG Ⅰ、PG Ⅰ/PG Ⅱ均有明显升高（P＜0.05），且治疗组比对照组升高程度更为显著（P＜0.05），见表1。

表1 胃肠动力指标比较

2.3 免疫指标比较 相较于本组治疗前，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均有明显升高（P＜0.05），且治疗组比对照组升高程度更为显著（P＜0.05），见表2。

表2 免疫指标比较

2.4 中医证候积分比较 相较于本组治疗前，两组中医证候积分有明显降低（P＜0.05），且治疗组比对照组降低程度更为显著（P＜0.05），见表3。

2.5 肝肾功能指标比较 相较于本组治疗前，两组肝肾功能指标均有明显降低（P＜0.05），且治疗组比对照组降低程度更为显著（P＜0.05），见表4。

表3 中医证候积分比较

表4 肝肾功能指标比较

2.6 临床疗效及不良反应 治疗组临床疗效优于对照组（P＜0.05），见表5。两组治疗期间均未见明显不良反应。

表5 临床疗效比较[n(%)]

3 讨论

胃肠功能受损是脓毒症常见并发症[8]。目前认为，胃肠黏膜屏障损害是导致该病发生的重要原因，同时肠道菌群失调与细菌移位、免疫紊乱及炎症因子信号的表达进一步加重疾病严重程度。因此，在脓毒症的防治过程中，多角度防治胃肠功能障碍是一个重要的途径。近年来中医为脓毒症胃肠功能障碍的当前面临的治疗困境提出新的思路[9]。梅建强[11]教授根据脓毒症胃肠功能障碍的临床特点，辨证应用英黄汤加减治疗，明显减低了患者炎症指标，调节胃肠激素的分泌，改善了患者胃肠功能。在中医理论中，肠道作为脓毒症的启动器官，受外邪侵袭后，糟粕搏结，腑气不通，正虚毒损，瘀滞络脉，成为毒邪入侵之径。故而以补虚通腑，化瘀通络之法治之[10]。笔者根据临床治疗中发现的脓毒症胃肠功能障碍患者“瘀水互结胃肠”的特点，以“活血利水，通腹消胀”之法为原则，采用加味桃核承气汤治疗。

桃核承气汤为理血剂，具有逐瘀泻热之功效，主治下焦蓄血证；枳术汤具有行气消痞的功效，主治胃脘疼痛。加味桃核承气汤乃二者组合方剂，方中桃仁活血化瘀；大黄、芒硝泻热通便、逐瘀通经、润燥软坚；桂枝既助桃仁活血祛瘀，又可温经通脉，防大黄、芒硝性寒凝血之弊；枳实可破气消积、化痰散痞；白术可益气健脾；炙甘草补脾和胃，益气复脉，缓诸药之峻烈。全方共奏化瘀通络、消胀通腑之功。现代药理学研究证实，桃仁承气汤可减轻小肠黏膜损伤,调控肠源性脓毒症大鼠肠道肌电活动及微环境稳态[12]；并且桃仁承气汤通过抑制TLR9 信号通路，对脓毒症大鼠肠黏膜屏障具有一定的保护作用[13-14]。本研究显示，治疗组临床疗效和中医证候积分降低程度均优于对照组，提示加味桃核承气汤能够提高脓毒症胃肠功能障碍患者整体疗效。此外，治疗后治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平以及G17、PG Ⅰ、PG Ⅰ/PG Ⅱ水平均高于对照组，证实加味桃核承气汤不仅阻止炎症因子的分泌，改善免疫功能，修复肠道免疫屏障，还能提高肠胃动力，促进胃肠功能恢复。肝肾功能是评价治疗方法安全性的重要指标[15]。本次研究显示，治疗组肝肾功能得到提高，且提高程度比对照组更显著，证实加味桃核承气汤不会增加治疗风险，同时还能提高肝肾功能。

综上所述，加味桃核承气汤能够提升脓毒症胃肠功能障碍患者整体疗效，其作用机制与促进胃肠动力恢复，提高免疫功能和肝肾功能有关。