基于文献数据挖掘中医药治疗卒中相关性肺炎的用药规律分析*

罗杰莲 郭绮华 杨杰聪 李梦真 李 卓 郭建文△

（1.广州中医药大学，广东 广州 510405；2.广东省中医院，广东 广州 510120）

卒中相关性肺炎（SAP）的概念最早由德国Hilker于2003年提出［1］，目前定义尚未统一。2010年我国专家共识建议将SAP定义为原无肺部感染的卒中患者罹患感染性肺实质（含肺泡壁即广义的肺间质）炎症［2］。SAP增加卒中患者的30 d病死率达3倍，是卒中后不良结局和死亡的独立危险因素［3-4］。国外Stroke-INF和PASS大型临床研究结果表明预防性应用抗生素不能降低肺炎的发生率及病死率［5-6］，另外，Stroke-INF研究发现预防性应用抗生素可能延长SAP患者住院时间及增加不良结局。目前，西医治疗SAP以经验性运用抗生素及对症处理为主，急需寻求治疗SAP的新方法［7］。近年来，中医药治疗SAP获得了较好的临床效果，大量实验证明中药单体、中药复方具有下调外周炎症因子，减轻肺组织、脑膜及周围组织的炎症反应，改善脑组织和肺组织缺血缺氧，促使神经功能恢复等作用［8-9］，能够有效治疗SAP。为更好地了解中医治疗SAP的临床用药规律，笔者采用数据挖掘技术，对2020年6月前中药治疗卒中相关性肺炎的处方进行数据统计分析，以期为临床提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献选择 主要运用计算机检索，检索Pubmed、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数字库（WF）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（CBM）中公开发表的中医药治疗SAP的临床文献，检索时间为截至2020年6月。1）纳入标准：疾病诊断为SAP［2］；中医药治疗SAP临床疗效观察的文献；原始文献中以中药作为治疗组的主要干预措施，服用方法为内服，包括有明确组成的汤剂、中成药及颗粒剂，对照组以西医基础治疗为主；同一主方来自不同研究团队均纳入；不同证型的药物分别录入，单独作为一个处方；主方相同，因伴随症状加减的药物不予录入；样本量≥30例；结果显示中药处方有疗效，优于对照组的文献。2）排除标准：个例病案报道、综述、细胞实验研究及动物实验研究类文献者；方案中治疗措施以穴位贴敷、沐足、耳穴、拔管等辅助治疗为主者；治疗组中药服用方法以雾化吸入、中药注射、直肠滴注、保留灌肠等者；未标明具体用药的研究者。重复发表文献仅取1次。

1.2 检索策略 中文检索词包括中医、中药、中医药、中成药、中草药、草药、卒中相关性肺炎、SAP、卒中、脑梗死、脑出血、肺炎、肺部感染；英文检索词包括traditional Chinese medicine、traditional medicine、Chinese medicine、traditional、alternative medicine、herb、SAP、stroke-associated pneumonia、cerebral ischemic、cerebral hemorrhage、pneumonia、lung infection。检索方法：使用主题词和上述自由词在主题及摘要处进行逻辑组合检索。

1.3 文献筛选及数据提取 1）文献筛选：首先将检索得到的文献导进Endnote软件进行排序查重，仅保留一篇重复文献；再阅读文献题目和摘要进行初步筛选，排除明显不符合纳入标准的文献；下载初筛后的全部文献并全文阅读进行二次筛选。该过程由两位研究者分别独立进行，交叉核对，如有分歧讨论解决。2）数据提取：按照提前制定好的Excel表格进行有效信息获取，获取信息包括：文献的标题、作者、发表年份、样本量、卒中类型、证型、干预措施、方剂及有效率。

1.4 数据的标准化 参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》［10］《中药大辞典》［11］对中药别名及俗称予以规范，如“双花”“二花”统一为“金银花”，“栝楼”统一为“瓜蒌”，“开金锁”统一为“金荞麦”。对炮制类的中药，如“制半夏”“法半夏”“姜半夏”“清半夏”统一为“半夏”，“酒大黄”“醋大黄”统一为“大黄”；“炙黄芪”统一为“黄芪”等。

1.5 统计学处理 应用频次分析挖掘药物及性味归经的组成情况；采用聚类分析中的系统聚类算法分析治疗卒中相关性肺炎方剂的常用药物；采用关联规则分析中的Apriori算法挖掘处方高频药物药对之间的配伍关系。

2 结 果

2.1 药物使用频次、频率分析 共计检索出1 170篇文献，经除重、纳排标准筛选后共有89篇文献纳入分析。收录文献纳入7 332人，涉及处方90首，组成中药118味，药物出现频数总计913次，使用频率最高的是甘草，共使用57次，频率为6.24%；其次为半夏，共使用49次，频率为5.37%。其中，使用频次排名前10的中药分别为甘草、半夏、黄芩、茯苓、瓜蒌、桔梗、桑白皮、陈皮、杏仁。使用频次≥10次的中药共26味，见表1。

表1 药物使用频次频率分布表（频次≥10次）

2.2 药物性味、归经分析 药物的四气分为寒、温、平、微寒、微温、凉、甘、大寒、热9个类别，其中频次排名前3名为寒（295）、温（197）、平（182），见图1。药物的五味分别为苦、甘、辛、微苦、淡、酸、涩、微辛、咸、微甘及微酸11个类别，其中使用频次排名前3的分别为苦（422）、甘（401）、辛（292），见图2。中药的经络归经应用频次前3的依次为肺（669）、脾（452）、胃（384）经，见图3。

图1 药物四气雷达图

图2 药物五味雷达图

图3 药物经络归经雷达图

2.3 系统聚类分析 使用SPSS Statistics 26.0对用药频次≥15的高频药物进行系统聚类分析，可得到聚类冰柱图及聚类树状图，见图4、图5。根据冰柱图结果，按10个聚类群分，可得到5个有效聚类群，分别为C1：栀子、浙贝母、桑白皮、桔梗；C2：胆南星、枳实、大黄；C3：鱼腥草、杏仁；C4：党参、白术、黄芪；C5：陈皮、茯苓。根据树状图结果，当距离等于20时，可将药物分为3大群集，S1：甘草；S2：黄芩、瓜蒌、半夏；S3：桔梗、桑白皮、栀子、浙贝母、陈皮、茯苓、党参、白术、黄芪、鱼腥草、杏仁、胆南星、枳实、大黄。

图4 治疗卒中相关性肺炎高频中药聚类分析冰柱图

图5 治疗卒中相关性肺炎高频中药聚类分析树状图

2.4 关联规则分析 采用SPSS Modeler 14.1进行建模，运用Apriori算对使用频次≥15的高频药物进行关联规则分析，设置参数为最大前项数5，支持度≥15%，置信度≥80%，共得出23条药对与药组关联规则，整理后的关联规则见表2。支持度表示前后项同时出现的概率，即前后项同时出现的处方占所有处方的比例；置信度表示前项出现条件下后项出现的概率。由表2可知，支持度最高的是甘草→浙贝母，为23.33%；置信度最高的是黄芩→桑白皮、茯苓，桔梗→栀子、桑白皮，桑白皮→栀子、桔梗，均为93.33%。药物关联网络见图6。

图6 治疗卒中相关性肺炎高频中药关联网络展示（频数≥15）

表2 药物关联规则分析表

3 讨 论

SAP属于中医学“中风”合并“咳嗽”“肺热病”“喘证”等范畴。临床上可表现为发热，咳嗽，呼吸困难，张口抬肩，鼻翼煽动，声高息粗，痰声漉漉，甚至大便干结，腑气不通等症状。沈金鳌《杂病源流犀烛》指出“曰火、曰痰，总由乎虚，虚固为中风之根也”［12］。朱震亨《朱丹溪医学全书·中风》则认为“大率主血虚、有痰，以治痰为先”［13］。痰是中风的致病因素之一，更贯穿于SAP的整个病理过程，亦是SAP的主要病理因素，故卒中相关性肺炎多从痰论治。现对治疗卒中相关性肺炎的药物频次、性味归经、聚类规律及关联规则进行分析，并总结用药规律如下。

通过数据挖掘发现，治疗SAP用药频次≥10次的中药中，半夏温化寒痰，瓜蒌、瓜蒌仁、桔梗、胆南星、浙贝母、川贝母清热化痰，杏仁、桑白皮止咳平喘，知母、栀子、黄芩、金银花、鱼腥草清热泻火、解毒，陈皮、茯苓健脾化痰，白术、白芍、党参、黄芪、甘草、麦冬健脾补肺、益气生津，枳实、大黄、桃仁泻下攻积、活血祛瘀，麻黄宣肺解表，利水消肿。高频药物结果可从侧面反映出本病病机具有痰湿、火热、气虚的特点［14］以及咯痰喘、大便秘结为本病常见症状。其中，甘草的使用频率最高。李东垣《用药心法》谓甘草“生用泻火热，熟用散表寒”。现代药理研究发现甘草提取物及甘草酸等有效成分具有止咳祛痰、平喘及肺保护和抗肺纤维化作用［15］，是临床治疗肺病的要药之一。

通过对SAP的药物性味分析可知，药物的四气以寒、温、平为主，《神农本草经》曰“疗寒以热药，疗热以寒药”［16］，宋萍等研究表明SAP的中医证型以痰热壅肺证为主，故用药偏寒凉，以制火热耗液伤津，灼伤肝阴，筋脉失养，而致肝风内动，出现高热、神昏谵语、四肢抽搐、颈项强直、角弓反张等症状［17］。温性之药具有散寒、温里、助阳等功效，半夏、陈皮为性温的化痰药，“病痰饮者，当以温药和之”，可相使而用温化痰饮。平性之药不攻不伐，能补能和，多用于SAP后期肺脾气虚、气阴两虚等各种虚证。药味以苦、甘、辛为主，苦泻以降气平喘，苦燥能燥湿化痰，甘能“缓、和、补”以补益肺气，辛能散能行以解表散邪，苦属火而胜辛，苦能制约辛味药过度发散，一收一散，一宣一降，既能降气平喘、燥湿化痰，兼以补肺，又防发散太过而耗伤肺气。图3示药物主要归肺、脾、胃经，《素问·经脉别论》云“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱”。脾胃与肺对人体水液代谢起重要作用。脾为生痰之源，肺为贮痰之器。肺属金，脾属土，土为金之母，虚则补其母，实则泻其子，培土生金法为卒中相关性肺炎虚证的重要治则，《难经》指出“损其肺者益其气”［18］，如麦门冬汤治疗SAP气阴两虚证［19］，重用麦冬为君，润肺养胃，并清虚火；臣以半夏下气化痰，清润不燥；人参、甘草、大枣、粳米益气养胃，胃腐熟谷物而化气、布散津液，诸药合用，培土生金，健脾祛痰，中土旺则肺气得复，以司宣降。

运用Apriori算法对高频药物进行关联规则分析，表2显示甘草→浙贝母支持度最高，为SAP的常用药对。《本草正》载浙贝母“最降痰气，善开郁结，解热毒及疗喉痹……较之川贝母，清降之功，不啻敷倍”。浙贝母中的生物碱已被证明能拮抗气管M受体，抑制气管收缩，从而发挥镇咳祛痰作用［20］。甘草能促进咽部和支气管黏膜分泌，有利于痰液咯出，其活性成分甘草黄酮、甘草次酸及其衍生物具有中枢性镇咳作用［21］。此外，黄芩→桑白皮、茯苓，桔梗→栀子、桑白皮，桑白皮→栀子、桔梗的置信度最高，显示常用药组主要由清热泻火药、清热解毒药、清热化痰药、止咳平喘药以及利水渗湿药相互组成。图6为高频中药关联网络图的可视化分析，由图可看出，甘草与半夏、黄芩和桑白皮相互连接较强，半夏和黄芩、瓜蒌相互连接较强，符合古今用药规律，对临床救治有一定的启发和借鉴意义。

通过对处方数据的聚类树状图分析可得出，黄芩、瓜蒌、半夏是卒中相关性肺炎的基础处方，亦是清气化痰丸加减的重要组成。黄芩为“肺经专药”也。兰茂《滇南本草》指出其“上行泻肺火，下行泻膀胱火”［22］。贾所学《药品化义》则指出：盖枯芩体轻主浮，专泻肺胃上焦之火，主治胸中逆气，膈上热痰，咳嗽喘急，目赤齿痛，吐衄失血，发斑发黄，痘疹疮毒，以其大能凉膈也［23］。瓜蒌，清热涤痰、润肠通便，与黄芩相配，相使相成。半夏，辛温之品，与苦寒之黄芩相配，制性存用，独取化痰散结、降逆止呕之功，3药合用共奏清热化痰之功。此外，根据聚类冰柱图结果显示，C1聚类群由栀子、浙贝母、桑白皮、桔梗组成，以清热泻火药与清热化痰、止咳平喘药相配伍，主要用于痰、火偏重型的SAP。C2聚类群由胆南星、枳实、大黄组成，枳实、大黄为大承气汤的重要组成，大黄，将军也，《本草新编》载“大黄其性甚速，走而不守，善荡涤积滞”。枳实，泻热破气，推荡积滞，胆南星清热化痰定惊，3药共用于痰热腑实型SAP。C3聚类群由鱼腥草、杏仁组成，为今人少有总结的药对，鱼腥草清热解毒，具有广谱抗菌消炎及抗过敏、平喘等作用［24］，杏仁降气止咳平喘，2药合用于以咳喘为主症的SAP。C4聚类群由党参、白术、黄芪组成，以补气药相须而成，具有补气健脾生津功效，为培土生金法的要药，用于脾气虚型SAP。C5聚类群由陈皮、茯苓构成，陈皮理气健脾，“治痰先治气，气顺则痰清”，茯苓运脾利湿，水湿从小便而出，则湿无所聚，痰自不生，2药合用于痰湿型SAP。综上，SAP治疗亦可分为虚实两端，实则以清以热化痰，通腑化浊为法；虚则益气化痰，培土生金。

SAP是卒中后的主要并发症之一，致死率、致残率高［25］，文献数据库记载了大量中医药治疗SAP的医案，本研究通过筛选已发表的中医药治疗SAP的临床疗效观察研究的文章，并运用数据挖掘对纳入文献的中药处方进行频数、性味归经、常用药对及药组分析，探讨了SAP的主要发病机制及病理因素以“痰”为主，以咳痰喘、大便秘结为主要症状，病位在肺，涉及脾、胃，治疗多以痰论治，实则以清热化痰、通腑化浊为法；虚则益气化痰、培土生金。此外本研究具有一定的局限性，由于医疗数据具有多态性、海量性、不完整性、时间性及冗余性导致文献质量参差不齐［25］。因而本研究结果有待大样本的临床调查研究，以更好地指导临床实践。