炙甘草汤对比西医治疗心房颤动临床疗效的Meta分析*

张晶芳 沈晓旭△ 李 颖 刘 蕾 姚婷婷

（1.北京中医药大学东直门医院，北京100700；2.北京中医药大学房山医院，北京 102499）

心房颤动是室上性心律失常之一，本病的临床表现主要有心慌乏力等，明显影响患者的生活质量，也是脑卒中的重要原因。有研究表明中国35岁以上成年人房颤总患病率为1.14%［1］，近11年，房颤的患病率增加了20倍，相关卒中增加了13倍，大于75岁的患者的罹患率是大于50岁患者的2倍［2］。房颤属于中医学“心悸”的范畴。炙甘草汤又名复脉汤，主治心动悸。《伤寒杂病论》中治疗心律失常使用频次最高的方剂也为炙甘草汤，共出现了18次［3］。近年来多位学者对炙甘草汤治疗房颤进行了随机对照试验（RCT）研究，证实了炙甘草汤治疗房颤有良好的疗效及较小的不良反应，但对于此类研究严谨的科学整合分析较少，为进一步比较炙甘草汤与西医治疗房颤的临床疗效、提供更加充分的循证医学证据，本研究在已有的文献基础上筛选出使用炙甘草汤治疗心房颤动的RCT进行Meta分析。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准：研究类型为临床随机对照试验；研究对象为通过心电图或动态心电图明确诊断为房颤的患者，并测定了临床疗效、不良反应、心率、射血分数（LVEF）、转复为窦性心律的有效率等相关结局指标，不受患者病史、病程、年龄、性别的限制；干预措施为实验组单独或联合使用炙甘草汤加减方或复脉汤加减方，对照组使用抗心律失常药物；观察指标有临床疗效、不良反应、心率的变化、LVEF的变化、转复为窦性心律的有效率。排除标准：具有相似或相同内容重复发表的文献；非RCT研究；基础实验、系统性评价、综述等非临床研究；学位论文和会议摘要；无法获取全文以及不符合主题的文献。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、万方全文数据库、中文科技期刊全文数据库（VIP）、CBM、Pubmed、Web of science、EMbase、Cochrane Library数据库。检索采用Mesh主题词和自由词结合的方式，查找炙甘草汤治疗心房颤动的临床随机对照研究，检索时间范围是2000年1月至2020年6月21日。中文检索词包括：“炙甘草汤”“复脉汤”“房颤”“心房纤颤”“心房颤动”“随机对照”。英文检索词包括：“zhigancao soup”“zhigancao decotion”“fried glycyrrhizae decotion ”“fu mai tang ”“AF”“Atrial Fibrillation”“Auricular Fibrillation”“RCT”“randomized clinical trials”“randomized”，以Pubmed为例，具体检索策略见图1。

图1 检索策略示意图

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

2位研究员独立阅读文献筛选后，提取资料并进行质量评价，如有争议可通过讨论解决或交由第本文通信作者解决分歧。主要提取以下内容。1）所纳入研究的基本情况及患者基本特征：包括题目、作者、发表时间、患者年龄、病程、纳入病例数、干预措施等。2）质量评价的指标。3）结局指标：临床疗效、不良反应、心率的变化、LVEF的变化、转窦的有效率。纳入研究的质量评价根据Cochrane系统评价手册5.1.0标准。

1.4 统计学处理

采用Revman 5.4软件对数据进行分析及处理。二分类变量采用比值比（OR）表示，连续型变量采用均方差（MD）表示，并计算两者的95%置信区间，用CI表示，采用I2统计量定量评估异质性的大小。统计学异质性较小时（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型，统计学异质性较大时（P＜0.10，I2＞50%），先通过亚组分析和敏感性分析考察异质性产生的来源，对可能产生异质性的原因进行具体分析，若无临床异质性，则采用随机效应模型。通过漏斗图对发表性偏倚的情况进行分析，若各项研究分布集中于漏斗图中线附近则不存在发表性偏倚，若各项研究分散且位于漏斗图外，则认为此研究存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献基本情况

共检索出324篇相关文章，去除105篇重复文献，通过阅读题目和摘要初筛后，对46篇文献进行全文阅读，最终纳入22［4-25］个RCT，共纳入1 923例患者，均为中文文献，见图2。

图2 文献检索及筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

本研究纳入22篇临床研究［4-25］，全部为中文文献，共纳入1 923例患者，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评价

随机序列的生成方式：有3项研究使用随机数字表法［5-6，15］生成，1项研究使用计算机产生的随机数字分类［5］，偏倚风险较低。其余18项研究均仅描述“随机”，没有对具体方法进行阐述，故无法判断偏倚风险。盲法：1项研究提到双盲［7］，1项研究提到单盲［20］，但均未阐述具体盲法如何实施，故无法判断偏倚风险。随机隐藏情况：全部研究均未提及随机序列隐藏的情况，故无法判断偏倚风险。不完整结局数据偏倚评估：王礼彬的研究［10］中共有2例因肺部感染退出，因退出的人数较少，对研究结果影响较小。李杰等［12］研究中胺碘酮干预组有4例因药物不良反应停药情况，炙甘草汤干预组及联合干预组未出现停药情况，实验组及对照组患者人数较少，且未对丢失数据进行详细说明及处理，其不完整结局数据偏倚风险较高。其余研究未对人员缺失情况进行说明，偏倚风险无法确定。其他：22项研究因信息不全，无法判断其选择性报告偏倚。从PICOS角度分析，全部22项RCT研究均有不同程度的信息缺失，例如多数研究均未提及设盲情况、少数提及应用的随机方案、少数提及人员缺失情况，故无法判断其他偏倚情况，见图3、图4。

图3 本研究纳入文献方法学质量评估的各项占比图

图4 本研究纳入文献方法学质量的评估示意图

2.4 炙甘草汤对比西医治疗心房颤动

2.4.1 炙甘草对比西医治疗心房颤动的临床疗效 共有19项RCT对炙甘草汤治疗房颤患者的有效性进行了评价，I2=52%，P＜0.00001（见图5），其中14项为炙甘草汤联合西药组对比西药组，纳入了1 295例患者，其中治疗组669例，对照组626例。Meta分析结果，OR=3.34，95%CI［2.42-4.62］，I2=0%，P＜ 0.00001，说明炙甘草汤联合西药组治疗的有效性优于对照组，有统计学意义。5项为单纯炙甘草汤组对比西药组，OR=1.22，95%CI［0.77-1.94］，I2=81%，P=0.39，有很强的异质性，对5篇文献进行敏感性分析，发现李杰［12］和蒋正强［17］对异质性影响较大，去掉这2项研究之后再次进行异质性检验结果显示余下的17篇文献不存在异质性，排除之后，采用固定效应进行Meta分析。再次对17项RCT对炙甘草汤治疗房颤患者的有效性进行了评价（见图6），I2=0%，P＜0.00001，共纳入了1 542例患者，其中治疗组792例，对照组732例，Meta分析结果，OR=3.36，95%CI［2.51-4.50］，I2=0%，P＜0.00001，说明炙甘草汤治疗房颤的有效性优于对照组，有统计学意义。

图5 炙甘草汤对比西医治疗房颤临床疗效的Meta分析

图6 炙甘草汤对比西医治疗房颤临床疗效的Meta分析（敏感性分析后）

2.4.2 炙甘草汤对比西医治疗心房颤动转复为窦性心律的疗效 9项RCT研究对房颤患者转复为窦性心律的疗效进行了评价，共纳入了837例患者，其中治疗组435例，对照组402例。Meta分析结果，OR=2.42，95%CI［1.76，3.34］，I2=3%，P＜0.00001。说明治疗组治疗房颤转复窦性心律的疗效优于对照组，差异具有统计学意义，见图7。

图7 炙甘草汤对比西医治疗心房颤动转复为窦性心律疗效的Meta分析

2.4.3 炙甘草汤对比西医治疗心房颤动患者心率的变化 10项RCT研究对房颤患者的心率变化进行了评价，共纳入了812例患者（治疗组412例，对照组404例）。Meta分析结果，I2=95%，治疗组与对照组比较有明显的异质性，故采用随机效应模型，MD=-4.24，95%CI［-9.33，0.85］，I2=95%，P=0.10，说明炙甘草汤治疗房颤后治疗组的心率与对照组的心率变化未见明显差别，见图8。

图8 炙甘草汤对比西医治疗心房颤动患者心率变化的Meta分析

2.4.4 炙甘草汤对比西医治疗心房颤动患者LVEF（%）的变化 5项RCT研究对房颤患者的心率变化进行了评价，共纳入了392例患者，其中治疗组196例，对照组196例。Meta分析结果，治疗组与对照组比较有明显的异质性，采用随机效应模型，MD=1.65，95%CI［0.70，0.26］，I2=94%，P=0.00006＜0.05，说明治疗组治疗房颤后患者的LVEF（%）优于对照组，有统计学意义，见图9。

图9 炙甘草汤对比西医治疗心房颤动患者LVEF（%）变化的Meta分析

2.4.5 炙甘草汤对比西医治疗心房颤动患者的不良反应 5项RCT研究对药物的不良反应进行了评价，共纳入了324例患者（治疗组158例，对照组166例）。Meta分析结果，OR=0.32，95%CI［0.15，0.66］，I2=0%，P=0.002＜0.05。说明治疗组治疗房颤不良反应少于对照组，有统计学意义，见图10。

图10 炙甘草汤对比西医治疗心房颤动患者不良反应的Meta分析

2.4.6 亚组分析 对炙甘草汤与不同西药治疗心房颤动的临床疗效进行了亚组分析。有10项研究使用胺碘酮作为对照组进行治疗，纳入治疗组498例，对照组460例，共958例患者。两组比较异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析，OR=2.96，95%CI［2.07，4.22］，I2=25%，P＜0.00001，说明治疗组治疗房颤的临床疗效优于胺碘酮组，有统计学意义，见图11。有3项研究使用酒石酸美托洛尔作为对照组进行治疗，纳入治疗组116例，对照组116例，共232例患者。两组比较异质性较小，也采用固定效应模型进行Meta分析，OR=5.84，95%CI［2.14，15.98］，I2=0%，P=0.0006＜0.05，说明治疗组治疗房颤的临床疗效也优于酒石酸美托洛尔组，差异具有统计学意义，见图12。

图11 炙甘草汤对比胺碘酮治疗房颤临床疗效的Meta分析

图12 炙甘草汤对比酒石酸美托洛尔治疗房颤临床疗效的Meta分析

2.5 发表性偏倚分析

见图13。本研究采用漏斗图评价发表性偏倚，通过临床疗效指标疗效观察有无发表偏倚I2=0%（＜50%），漏斗图见：所有RCT研究分布集中，相对均匀，位于轴线两侧，有2项研究分布较散，发表偏倚尚可接受。在单纯使用炙甘草汤组与对照组的临床疗效对比研究中，I2=81%（＞50%），有2项研究分布位于“漏斗”外，发表性偏倚较大，这2项研究为之前进行敏感性分析时所筛查出的李杰［12］和蒋正强［17］的研究。

图13 炙甘草汤对比西医治疗房颤临床疗效的发表性偏倚分析漏斗图

3 讨论

心房颤动属中医学“心悸”范畴，其病位在心，且和肝、肺、脾、肾均密切相关。炙甘草汤首见于张仲景的《伤寒论·辨太阳病脉证并治》，又名复脉汤，主要作用为复脉补血、滋阴益气，可改善患者心功能，提高生活质量［26］。现代研究已证实炙甘草汤可能是作用于离子通道产生了抗心律失常的作用，并可以保护心肌、延缓心肌重构。动物实验显示炙甘草汤对心肌缺血及再灌注、过敏、药物、离子紊乱诱发的心律失常均有效［28］。临床抗心律失常的常用西药疗效显著，但具有一定的不良反应，如对患者的肝、肾功能，甲状腺功能有不同程度的损害，大部分的抗心律失常药物还具有负性肌力的作用，还可能会导致其他类型的心律失常［29］，目前房颤的现代医学治疗存在一定的局限性和不良反应。本篇Meta分析在一定程度上证实临床上配合使用炙甘草汤治疗房颤可以减轻药物的不良反应，安全有效。

最新临床研究结果显示［30］，房颤和心衰并发率极高，可导致明显的血流动力学指标异常，增加发病率和死亡率。心房颤动和心力衰竭经常共存于同一患者，存在其中一种疾病则会增加另一种患病的可能性。我国的心衰相关研究调查显示32.3%的住院心衰患者合并房颤。随着人口的老龄化，预计房颤与心衰两种疾病并存的患病率未来还会增加［31］，故关注房颤患者心功能变化也显得尤为重要。有研究表明，加用炙甘草汤治疗心衰可改善患者的心功能，延缓心肌重构，降低心肌损伤程度，保护心肌细胞［32］。现代药理学研究显示炙甘草含有丰富的甘草氨酸、黄酮等活性成分，具有较强的抗氧化应激、抗炎等作用；桂枝和人参具有较强抗炎、抗自由基的作用，生地黄具有良好的抑菌作用，联合使用具有抗炎作用而缓解炎性因素致慢性心衰加强［33］。本研究在之前相关系统性评价的基础上进行数据补充及分析，表明炙甘草汤在提高心房颤动患者LVEF，改善患者心功能方面有一定的效果，但由于纳入文献数目太少，存在异质性，未来临床上仍需要更多质量更高的RCT进行该结果的论证。

本研究目前纳入研究的质量偏低，且均为中文研究，部分研究存在信息（随机分配隐藏、设盲方案、失访及脱落情况等）缺失情况，存在选择性偏倚和实施偏倚的可能。纳入的研究样本量偏小，随访时间较短以及随访制度不完善，因此未来如果能增加大样本量的RCT，完善随访制度可减少研究结果偏倚。

综上所述，联合应用炙甘草汤治疗房颤的临床疗效对比单独使用西医治疗房颤具有一定的优势，且临床疗效分别优于单独使用胺碘酮、酒石酸美托洛尔等抗心律失常药物。在改善患者转复窦性心律及射血分数方面有一定临床疗效，且应用炙甘草汤可以明显减轻药物不良反应的发生，由于本研究结果存在一定的偏倚，未来仍需要纳入更多高质量的RCT对上述结论加以补充论证。但此研究结果仍可以说明炙甘草汤治疗房颤的巨大潜力与优势，未来还需进一步深入挖掘探索。