帕金森病丘脑底核脑深部电刺激术后的长期随访研究

郭松，任志伟，胡永生，张宇清，庄平，李建宇

脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)术是治疗中晚期帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的有效方法。DBS术疗效的短期和中期随访研究证实[1-3]，术后患者的运动症状和生活质量可以得到明显改善，多巴胺能药物的使用剂量较术前减少。DBS术治疗PD的长期疗效如何，是否如同药物治疗一样存在“蜜月期”，随着病程的进展“开,关”现象和“异动”现象是否会出现，以及手术的安全性，是否有长期的不良反应；这些问题一直被业界所关注。首都医科大学宣武医院功能神经外科自1998年在国内率先开展DBS术治疗PD，积累了大量PD患者DBS治疗的经验。本研究对2009年1月—12月进行STN-DBS术治疗的PD患者进行了长期(10年)的随访观察，以探讨STN-DBS术治疗PD的长期效果及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入75例患者。纳入标准：(1)临床确诊为PD；(2)病程5年以上；(3)年龄70岁以下；(4)术后DBS单极刺激；(5)保持12个月以上的稳定疗效[4]。排除标准：(1)患有认知功能障碍和/或精神疾病；(2)通过实验室或MRI检查确诊为其他神经系统疾病；(3)有手术禁忌证的患者[4]。所有患者的手术靶点均为丘脑底核，经影像学技术确认和微电极(alpha omega engineering,Nazareth,Israel)电生理信号确认手术靶点后，植入4个刺激触点电极(Model 3389;Medtronic,Inc.,Minneapolis,MN USA)。本研究经过首都医科大学宣武医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 采用统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS)对患者进行综合评估。包括：术前的“关”和“开”状态；术后DBS开启时的“关”和“开”状态。术前“关”状态为停用多巴胺药物12 h以上，受体激动剂72 h以上；术前“开”状态为每天早上第1次服用的抗PD药物是换算的左旋多巴等效剂量(Levodopa equivalent dose，LED)的1.5倍[5]。术后评估使用相同左旋多巴等效剂量。分别在术后1年、3年、5年和10年对患者进行再次评估。患者的运动功能用UPDRS量表第3部分进行评估，日常生活活动能力(activities of daily living，ADL)和运动并发症分别用UPDRS量表第2部分和第4部分进行评估。本研究为非盲临床试验，所有关于患者的术前、术后UPDRS量表评估均由同一临床医生完成。

2 结 果

2.1 术后随访完成结果 本组75例PD患者中，最终有41例患者完成了术后10年的随访，34例患者没有完成术后10年的随访。

2.1.1 完成随访患者的资料 完成随访的41例患者中男性27例，女性14例；起病时的平均年龄为(49.7±4.8)岁，手术时的平均年龄为(56.1±5.3)岁；至手术时平均病程为(6.7±2.1)年；手术前服用抗PD药物剂量为LED(912±195)mg/d。

2.1.2 没有完成随访患者的原因 没有完成术后10年随访的34例患者中，有7例患者术后通过DBS双极刺激才能有效缓解运动症状，为了保证随访数据的稳定准确，这7例患者在1年后被排除随访；2例患者因术后脉冲刺激发生器(implantable pulse generators，IPG)囊袋皮肤破溃，被排除随访(其中1例患者在术后6年、1例患者在术后7年原IPG电量耗竭,更换IPG后1～2年出现皮肤破溃，给患者行皮肤清创修补手术)。在10年随访期间，有4例患者死亡(其中1例患者死于心肌梗死，1例患者死于肺炎，1例患者死于感染引起的全身炎症反应综合征，1例患者死因不明，其在家中去世后未做尸检)；18例患者失访，主要原因为居住地距离医院过远，患者病情稳定后拒绝按期回医院进行评估检查。3例患者因联系方式改变，无法联系造成失访。

2.2 术后不同状态的UPDRS评分与术前比较

2.2.1 术后药物“关”及DBS“开”状态的评分与术前比较 患者术后UPDRS-Ⅲ评分与术前比较显示，与术前药物“关”状态基线数据相比，术后第1年药物“关”状态DBS开启时神经调控状态下，运动功能评分改善55%；术后第3年、第5年、第10年分别改善了52%、47%和36%。除了语言这一子项，其他UPDRS-Ⅲ子项评分在术后10年均较术前基线得到明显改善。术后第1年语言子项评分与术前的差异无统计学意义(P=0.261)；术后第10年语言子项评分较术前明显恶化，差异有统计学意义(P=0.027)。对UPDRS-Ⅲ各子项评分分析显示，DBS对震颤症状改善最显著，术后第1年、3年、5年、10年的震颤改善率分别为75%、76%、79%、81%；僵直子项评分术后第1～10年的改善率分别为58%、56%、54%和48%；运动迟缓评分的改善有统计学意义，但不如震颤和僵直症状改善明显，术后第1年、3年、5年、10年的改善率分别为47%、41%、36%和24%；轴线症状评分改善率分别为44%、39%、28%和0%，轴线症状和迟缓症状术后改善趋势相似。

同样与术前“关”状态基线数据相比，UPDRS-Ⅱ评分在术后第1年改善了56%，第2年改善41%，第3年改善36%，第10年改善27%。见表1。

2.2.2 术后药物及DBS“开”状态的评分与术前比较 与术前药物“开”状态基线评分相比，术后药物“开”状态同时DBS刺激状态下患者UPDRS-Ⅲ评分在术后第1年有明显改善；术后第3年评分与基线的差异无统计学意义；术后第5年和第10年评分较术前明显变差(均P<0.01)。震颤和僵直子项评分在术后第1、3和5年得到改善，在术后10年与术前的差异无统计学意义。迟缓症状子项评分术后第1至10年与术前相比，差异均无统计学意义；而语言、步态及姿势稳定性的评分均比术前逐步变差(均P<0.01)。

UPDRS-Ⅱ评分与术前相比均没有明显改善。UPDRS-Ⅳ评分可见术后运动并发症得到明显改善。与术前评分相比，运动症状波动现象得到明显改善，术后第1～10年的改善率分别为52%、49%、48%和48%。同样，异动症也得到了明显改善，术后第1～10年的改善率分别为49%、54%、52%和65%。见表2。

表1 术后药物“关”及DBS“开”状态UPDRS评分与术前比较

表2 术后药物及DBS“开”状态UPDRS评分与术前比较

2.3 术后抗PD药物用量变化及DBS调整 术后患者抗PD药物的服用剂量整体减少，术后第10年换算后的LED较术前下降了24%。虽然抗PD药物服用剂量减少，但没有1例患者能够完全停药，术后仍需药物与DBS联合应用改善症状。DBS术后10年内，为了保证逐渐恶化的临床症状得到改善，患者平均接受(5.3±1.4)次刺激参数的调整。主要调整的参数为刺激电压，刺激的脉宽和频率无明显改变。平均(5.7±0.9)年更换脉冲刺激发生器，更换型号为Medtronic Activa PC，37601(非充电电池)或Activa RC，型号37612(可充电电池)。

2.4 术后并发症 本组75例患者中无发生术中或术后出血者。其中2例患者IPG囊袋皮肤破溃，经再次手术清创修补治愈；有3例患者出现短暂的抑郁症状发作，通过抗抑郁药物治疗得到改善；5例患者术后出现DBS刺激引起的异动现象，通过调节刺激触点位置和刺激方式，异动症状消失；有2例患者术后10年出现明显的认知功能障碍。

3 讨 论

通过对PD患者DBS术后10年的随访，可以观察到在非药物治疗状态下，患者的震颤和僵直症状得到持续的改善。DBS治疗震颤症状和僵直症状的机制与药物治疗的机制不同[6-7]。在药物“关”状态下，虽然没有多巴胺能药物的补充，但DBS依然可以持续控制震颤和僵直症状；其主要原因是电刺激抑制了基底节环路上相关神经元同步化震荡活动的传导[6]。与其他中心的研究结果相似，通过对丘脑底核神经元的动作电位进行细胞外微电极记录，本研究发现在没有补充多巴胺能药物的“关”状态下，神经元的动作电位由“开”状态下的紧张性放电，变为不规则放电[4,7-8]。通过傅里叶变换寻找不规则放电的神经元放电模式特点，本研究发现，神经元的放电存在周期性。进一步通过相关性分析显示，4～6 Hz的神经元周期节律性电活动与肢体4～6 Hz的静止性震颤相关；而β节律的神经元周期性电活动与肢体的僵直和迟缓症状相关[4,8]。通过DBS对靶点核团的高频电刺激，可以抑制神经元病理性同步化电活动，从而改善PD患者的静止性震颤和僵直迟缓症状[4,7]。

DBS术后PD患者的运动症状波动现象和异动现象可以得到明显的持续性改善。由于DBS电刺激可以持续抑制患者的震颤症状和僵直迟缓症状，PD患者的“开，关”现象得到明显控制。异动现象的改善与DBS抑制神经元的超低频周期性电活动有关[9]。本研究发现，药物引起的异动现象以及PD患者的“关”期异动现象与神经元放电频率与放电模式改变有关。通过DBS神经调控，可以改善神经元的病理性电活动，从而抑制PD患者的异动现象[9-10]。

研究表明DBS长期治疗对PD患者的语言功能改善效果不佳；虽然DBS可以改善声音的震颤以及改善声音的音量，但语言整体的清晰程度没有得到改善，甚至有些患者因为DBS的刺激进一步加重原有的构音障碍[11]。DBS改善声音颤动和音量可能与改善发音相关肌肉的震颤和肌肉的僵硬有关。约90%的PD患者在病程进展过程中会逐渐出现构音障碍，这种构音障碍的特点是运动性发音障碍，即运动功能减退性构音障碍(hypokinetic dysarthria，HD)[12]。HD的病理机制尚未明确。HD通过药物治疗和手术治疗效果不佳，以及近期功能影像学研究的表明PD的语言障碍发生机制与PD的运动障碍发生机制不同[11-13]。关于声学特征的改变与运动障碍改变(采用UPDRS-Ⅲ评估)二者之间没有明显的相关性。Skodda等[14]研究显示，PD病程进展的同时会出现声学参数的变化，但与UPDRS-Ⅲ评分不相关。声学特征的改变与运动障碍改变的不一致可能是由于(部分)不同的病理生理机制所导致的[13-14]；这些病理生理机制不同于PD运动症状产生的机制(如基底节环路模型假说)，而更类似于产生轴线症状的机制，如HD或步态异常[15]。

丘脑底核DBS对步态改善效果不佳。对于药物难治性步态障碍的PD患者丘脑底核或苍白球内侧部电刺激不但没有改善症状的作用，往往术后还会加重步态障碍。而大脑脚间核(pedunculopontine nucleus，PPN)作为唯一可以改善药物难治性PD步态障碍的靶点，已为多个中心所采用[15-16]。研究显示，PPN作为治疗PD的新兴靶点，低频刺激PD动物模型的PPN可以改善冻结步态、姿势平衡障碍以及语言的HD[15-16]。本研究通过低频电刺激PPN靶点，可以有效缓解PD患者的步态和平衡障碍[17]。目前DBS刺激参数的选择，以及颅内电极靶点位置和所用触点的选择，是根据DBS对肢体的运动功能改善而选择的，并不是通过对语言功能、步态障碍以及认知功能障碍的改善来选择的。所以DBS对相关非运动症状改善效果不显著。

本研究患者在药物“开”状态下，UPDRS-Ⅱ和UPDRS-Ⅲ评分在术后10年时均比术前明显变差；姿势稳定性、语言、运动迟缓和步态的评分均逐渐恶化。相关研究显示，这些轴线症状的恶化，可能与多巴胺能神经元变性过程向非多巴胺能神经元的扩散有关[18-20]。对多巴胺能药物治疗的反应性降低被认为是晚期PD的一个明显特征。多巴胺能神经元退行性改变的病理过程扩展到非多巴胺能神经元，可能是DBS在药物治疗状态下效果下降的原因之一[19]。

DBS不能阻止PD本身病情的进展。虽然PD病情持续进展，但是DBS可以通过改善运动功能和持续减少多巴胺能药物的剂量而产生有益的效果[2]。本研究发现，DBS刺激参数和药物剂量在术后1年基本稳定，整个观察期间无明显变化。这些数据进一步表明，阈上剂量的多巴胺能药物对DBS治疗的患者并没有额外的益处，PD病情的持续进展是治疗效果差的主要原因[14，19]。

DBS治疗长期安全有效，术后第10年的不良事件发生率与第5年相比没有显著差异[1-2]。本研究75例PD患者中，2例患者发生了由刺激装置引起的感染；本组患者的DBS术后感染率低于以往报道，可能与本组患者的样本量较小有关[2]。这2例感染患者胸部IPG囊袋破溃均发生在更换IPG后，可能原因有两点：(1)随着PD病情的进展，患者的营养状态变差、皮下脂肪减少、皮肤变薄；(2)更换IPG型号为37601，与原IPG型号形状不同，造成囊袋部分区域张力增大、局部血运变差，导致皮肤缺血坏死破溃。另外有2例患者出现了严重的认知功能障碍。DBS是否会引起或加重认知功能障碍一直存在争议[21]。一些神经外科中心正在开展丘脑底核DBS治疗痴呆的研究，其长期疗效如何尚有待观察。一项对7 053例PD患者的荟萃分析显示，PD患者轻度认知功能障碍的患病率约为40%[22]；约50%认知功能正常的PD患者在发病6年内会出现认知功能障碍[23]；如果不施加干预，约70%～80%的PD患者会发展为痴呆。

综上所述，本研究随访结果表明，STN-DBS对PD运动症状有显著的疗效，持续时间长达10年，同时可以减少患者多巴胺能药物的使用剂量。但本研究尚存在一定的局限性和不足，包括缺乏对照组、未使用双盲设计、样本量相对较小，以及缺乏神经心理学检测结果；DBS以单极模式刺激，但刺激过程较复杂，不能排除DBS使用的刺激方式和部位引起步态障碍、头晕等症状的可能性。