吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺癌的疗效及安全性

翟鹏涛，李梅，庞宏涛

陕西省肿瘤医院1介入科，2肿瘤内科，西安 710061

胰腺癌是一种恶性程度极高、侵袭能力强的肿瘤，因其早期缺乏典型的临床症状，多数患者在确诊时已进展至晚期[1-2]。由于失去了最佳手术时机，化疗成为了晚期胰腺癌患者的最佳治疗方法[3]。吉西他滨是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，其代谢产物通过干扰DNA的复制阻断细胞周期进程，从而达到抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡的作用[4]。吉西他滨已被美国国立综合癌症网络推荐作为胰腺癌化疗药物[5]，但绝大多数患者的免疫力较低或反复化疗无法耐受不良反应，因此很多患者被迫中止治疗[6]。白蛋白结合型紫杉醇是一种从红豆杉树皮中提取的二萜烯类化合物，对乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌均具有一定的抑制作用，也是常用的抗肿瘤药物[7]。唐美月等[8]研究了吉西他滨联合紫杉醇治疗局部进展期胰腺癌患者的疗效，结果显示，此治疗方案具有良好的临床疗效和安全性。本研究探讨了吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺癌的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年9月至2019年9月陕西省肿瘤医院收治的晚期胰腺癌患者。纳入标准：①经影像学和病理学检查确诊为胰腺癌；②TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；③既往无化疗及手术治疗史；④卡氏功能状态评分＞60分；⑤临床资料及随访资料完整；⑥年龄为18～70岁。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并其他系统严重疾病；③对本研究所用药物存在禁忌。根据纳入和排除标准，本研究共纳入105例患者。根据治疗方式的不同将患者分为对照组（n=49）和观察组（n=56），对照组患者采用吉西他滨治疗，观察组患者采用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗。两组患者的性别、年龄、肿瘤直径、TNM分期及转移情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组：静脉滴注吉西他滨1000～1250 mg/m2，每周第1天给药一次。观察组：静脉滴注吉西他滨1000～1250 mg/m2，每周第1天给药一次；静脉注射白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2，每周第1天和第6天各给药一次。3周为1个化疗疗程，共化疗3个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效 根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]对患者的临床疗效进行评价：①完全缓解（complete response，CR），所有病灶均消失，持续4周及以上；②部分缓解（partial response，PR），基线病灶长径总和缩小≥30%，持续4周及以上；③疾病稳定（stable disease，SD），基线病灶长径总和缩小未达PR，或增加未达疾病进展（progressive disease，PD）；④PD，基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 血清肿瘤标志物 抽取患者清晨空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min，分离血清。采用全自动化学发光仪（购自基蛋生物科技股份有限公司）及配套试剂盒检测治疗前及治疗9周后的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平。

1.3.3 远期疗效 采用门诊、电话或上门等方式对患者进行随访，随访时间为一年半，随访截止时间为2020年2月28日，观察患者的生存情况。

1.3.4 不良反应 参照世界卫生组织抗癌药物不良反应分级标准[10]对患者的不良反应进行分级，不良反应分为1～4级，主要记录治疗过程中3～4级不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的总有效率和疾病控制率分别为58.93%（33/56）和78.57%（44/56），分别高于对照组患者的38.78%（19/49）和57.14%（28/49），差异均有统计学意义（χ2=4.246、5.568，P＜0.05）（表2）。观察组中TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期患者的总有效率分别为61.29%（19/31）和56.00%（14/25），与对照组的40.91%（9/22）和37.04%（10/27）比较，差异均无统计学意义（χ2=2.145、1.878，P＞0.05）；观察组中有转移和无转移患者的总有效率分别为56.52%（13/23）和60.61%（20/33），与对照组的33.33%（8/24）和44.00%（11/25）比较，差异均无统计学意义（χ2=2.555、1.576，P＞0.05）。

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于本组治疗前，且观察组患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标CEA（ng/ml）CA19-9（U/ml）AFP（ng/ml）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=56）17.69±3.15 9.83±1.75a b 47.68±6.98 38.64±4.45a b 51.76±5.56 39.47±3.75a b对照组（n=49）16.75±2.78 13.46±2.10a 46.51±6.43 43.57±5.36a 50.47±5.71 44.54±4.26a

2.3 远期疗效的比较

观察组和对照组患者的中位生存期分别为9.9个月和8.1个月。观察组患者的9个月、12个月生存率分别为60.71%、37.50%，分别高于对照组的38.78%、12.24%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（图1）

图1 观察组（n=56）和对照组（n=49）患者的生存曲线

2.43 ～ 4级不良反应发生情况的比较

两组患者治疗过程中3～4级不良反应有呕吐、腹泻、中性粒细胞减少、贫血及血小板减少。观察组和对照组患者的3～4级不良反应总发生率分别为26.79%（15/56）和32.65%（16/49），差异无统计学意义（χ2=0.432，P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者的 3～ 4级不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

胰腺癌的早期症状不明显，多数患者发现时已处于晚期，其发病迅速，患者的生存期较短[11-12]。因此，如何延长晚期胰腺癌患者的生存时间是临床需要研究和解决的问题。晚期胰腺癌患者的治疗方法以化疗为主，其可以改善患者预后，但目前化疗方案尚无统一标准[13]。吉西他滨是治疗胰腺癌最常用的药物，它是一种二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药物，主要是通过抑制脱氧核酸的合成以干扰细胞DNA复制和转录，从而抑制肿瘤细胞的增殖和扩散[14]。然而吉西他滨可导致患者发生骨髓抑制，很多患者因无法耐受化疗过程中的不良反应而被迫终止治疗[15]。白蛋白结合型紫杉醇是从紫杉树皮和树叶中提取的一种纯天然抗肿瘤药物[16]。微管在细胞分裂、运动、维持细胞形态方面发挥重要作用，其他很多抗肿瘤药物都是通过解聚微管以破坏其结构，而紫杉醇则是通过结合到β-微管蛋白的N-端氨基酸点，促进微管聚合和解聚的动态平衡从而发挥作用；此外其还可以阻止纺锤丝形成，抑制肿瘤细胞生长[17-18]。本研究探讨了吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺癌患者的疗效及安全性，以期能够为患者提供更好的治疗方案。本研究结果显示，观察组患者的总有效率和疾病控制率分别为58.93%和78.57%，分别高于对照组的38.78%和57.14%，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇较吉西他滨单药治疗胰腺癌效果更佳，病情控制得更加稳定。同时，本研究结果还显示，观察组中TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期患者的总有效率分别为61.29%和56.00%，与对照组的40.91%和37.04%比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组中有转移和无转移患者的总有效率分别为56.52%和60.61%，与对照组的33.33%和44.00%比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示临床分期及转移情况不会影响两种治疗方案的疗效。

肿瘤标志物是肿瘤细胞或组织自身释放的可进入人体血液和淋巴液中的物质，常见的胰腺癌肿瘤标志物包括CEA、CA19-9及AFP[19]。CEA是一种多糖蛋白复合物，其是在胚胎发展过程中产生的一种抗原。正常机体中CEA基因在上皮细胞腺腔面的刷状缘上表达，当机体发生癌变后，CEA基因的表达开放，表达率明显升高[20]。CA19-9是一种黏蛋白性糖类蛋白，在正常血清中表达为黏蛋白糖脂，正常组织中表达为单涎酸神经节苷脂，当人体乳腺、胰腺、胃等器官发生癌变时，CA19-9表达水平升高，尤其是血清中[21]。AFP是一种与肿瘤相关的糖蛋白，当机体组织发生癌变后，AFP在血清中的含量会急剧上升[22]。本研究结果显示，治疗后，两组患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于本组治疗前，且观察组患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇可降低血清肿瘤标志物水平，对肿瘤细胞的增殖具有明显的抑制作用。本研究中观察组和对照组患者的中位生存期分别为9.9个月和8.1个月；观察组患者的9个月、12个月生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示吉西他滨联合紫杉醇能够显著延长患者的生存期。本研究中患者化疗后的不良反应主要为呕吐、腹泻、中性粒细胞减少、贫血及血小板减少，观察组和对照组患者的3～4级不良反应总发生率分别为26.79%和32.65%，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明吉西他滨联合紫杉醇未加重不良反应，安全性较好，与唐美月等[8]研究结果一致。

综上所述，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺癌患者的临床疗效和安全性均较好。然而本研究病例数有限，具体结论仍需扩大样本量，进行多中心的临床试验进一步验证。