孕早期血清sEng、PP13、Netrin-1预测胎儿生长受限价值

周红梅 宋玉霞 王馥旭

1.青岛市胶州中心医院(266300)；2.青岛市妇女儿童医院

胎儿生长受限(FGR)的发生与内分泌失调、染色体异常、感染、药物中毒、子宫发育不良或畸形密切相关[1]。不仅会导致新生儿窒息、低血糖等近期并发症，造成新生儿死亡风险增加，而且可引起脑瘫、神经系统障碍、行为异常等远期并发症[2]。因此，对FGR早预测、早发现、早诊断、早治疗，以改善孕妇和胎儿结局。然而FGR孕妇常无典型症状，早期难以发现FGR，因此需寻找早期预测方法，以尽早针对性治疗。胎盘对胎儿发育的影响重大，若发生异常会导致FGR发生风险增大[3]。可溶性内皮因子(sEng)、胎盘蛋白13(PP13)及神经轴突导向因子(Netrin-1)是与胎盘功能相关的生化指标[4-5]，可能与FGR的发生关系密切。但目前国内孕早期sEng、PP13预测FGR的报道不多，Netrin-1预测FGR报道更少，3者联合预测FGR的报道更加少见。因此，本研究对近三年收治的FGR孕妇进行分析，为孕早期预测FGR改善母婴结局提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017年1月-2020年1月本院妇产科临床资料，其中收治的FGR孕妇98例作为观察组。纳入标准：①符合FGR诊断标准[1]且单胎妊娠；②孕早期接受血清sEng、PP13、Netrin-1检测；③身体健康，孕前及孕期无酗酒、吸毒等不良嗜好；④孕妇及家属自愿参与并签署知情同意书。排除标准：①合并高血压、糖尿病等疾病；②合并免疫系统疾病；③意识不清楚或神经异常；④心脑血管、肝、肾、肺等器官严重异常。同期分娩胎儿发育正常孕妇98例作为对照组。本研究获本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法与观察指标

取所有孕妇妊娠前3个月晨空腹静脉血，采用酶联免疫双抗体夹心法检测血清sEng、PP13、Netrin-1水平，检测仪器为雷杜Rayto酶标仪，sEng试剂盒由上海生物工程有限公司生产，PP13试剂盒由江苏晶美生物科技有限公司生产，Netrin-1试剂盒由海蔚霆生物科技有限公司生产。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组孕妇一般资料比较

观察组年龄(28.7±3.2)岁(22～35岁)，分娩孕周(38.8±1.4)周(33～41周)，体质指数(BMI)(23.4±4.6)kg/m2(19～27kg/m2)；初产妇81例，经产妇17例。对照组年龄(28.9±3.2)岁(23～36岁)，分娩孕周(39.1±1.4)周(34～41周)；BMI(23.4±4.6)kg/m2(19～27 kg/m2)；初产妇81例，经产妇17例。两组比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组血清指标水平比较

孕早期观察组sEng水平高于对照组，PP13、Netrin-1水平低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组孕早期血清指标比较

2.3 血清各指标相关性分析

sEng与PP13相关性不显著(r=-0.103，P>0.05)，与Netrin-1呈负相关(r=-0.216，P<0.05)；PP13与Netrin-1呈正相关(r=0.681，P<0.05)。

2.4 血清sEng、PP13、Netrin-1预测FGR价值

ROC曲线分析显示，sEng、PP13、Netrin-1及3项联合对FGR均有预测价值，但3项联合价值最高。见表2。

表2 血清sEng、PP13、Netrin-1水平对FGR的预测价值

3 讨论

FGR主要指胎儿生长潜力小于胎龄儿(SGA)，或孕37周后分娩的新生儿体重不足2500g的胎儿[1]，不仅影响胎儿生长发育，而且是导致围产儿死亡的重要原因；同时还会对胎儿远期预后造成一定影响[6]。目前产前FGR诊断多采用B超，然而B超难以在孕早期确定FGR，导致有些患者即使在B超诊断后及时进行补液改善胎盘循环，促进胎儿生长发育，也难以获得满意结果[7-8]。因此，若能在孕早期有效预测FGR并予以针对性措施，可有效预防FGR的发生，延缓FGR进展，改善母婴结局。临床普遍认为胎盘因素与FGR发生关系密切[9]，而sEng、PP13、Netrin-1是与胎盘相关的生物因子，在FGR发生、发展中发挥重要作用。

sEng为主要合成于胎盘合体滋养层和新生血管内皮细胞的一种水溶性抗血管生长因子蛋白，可作为胎盘功能的标志物之一。可与可溶性血管内皮生长因子受体结合，导致内皮功能失常，导致胎盘缺氧[10]。本研究中观察组sEng水平高于对照组，说明FGR孕妇孕早期sEng存在降低现象，与魏淑燕等[11]结果一致。原因可能为：孕早期滋养层细胞合成sEng含量升高诱导胎盘缺氧，难满足胎儿对氧气需求，不利于胎儿生长发育而导致FGR。本研究分析发现，sEng预测FGR的AUC为0.856，当sEng≥36.735ng/L时，敏感度为71.4%，特异度为92.9%，孕早期sEng水平对FGR的预测价值较高。

PPl3在胎盘中合体滋养层细胞为其主要合成场所，在母体血管重塑和胎盘植入中有着重要作用[12]。既往报道表示，FGR孕妇孕早期PPl3水平较同期正常孕妇水平低[13]。本研究观察组PP13水平低于对照组，说明FGR孕妇孕早期PP13水平存在降低现象。原因可能为：当滋养层细胞分化受损时，孕早期PP13水平降低，不利于胎盘着床和发育，从而影响胎盘对胎儿营养和氧气的供应，进而发展为FGR。分析发现，PP13预测FGR的AUC为0.903，当PP13≤0.935ng/ml时，敏感度为86.7%，特异度为78.6%，孕早期PP13水平对FGR的预测价值较高。

Netrin-1是一种新发现的胎盘表达生长因子，具有促进胎盘血管形成，增加滋养层细胞增殖能力，对胎儿生长有一定作用[14]。本研究观察组Netrin-1水平低于对照组，说明FGR孕妇孕早期Netrin-1水平存在降低现象，与沈华祥等[15]报道一致。原因可能为：孕早期胚胎植入后，滋养细胞开始增生、融合，伴随血管新生，绒毛开始形成、生长，而绒毛值降低说明胎儿生长发育不好，因此胚胎早期发育需接受血管新生因子的调节，Netrin-1是胎盘重要血管新生因子，故Netrin-1降低会抑制胎儿生长发育进而发展为FGR。分析发现，Netrin-1预测FGR的AUC为0.996，当Netrin-1≤125.105 pg/ml时，敏感度为93.9%，特异度为100%，孕早期Netrin-1水平对FGR的预测价值很高。

此外，研究分析三者相关性发现，sEng与Netrin-1呈负相关，PP13与Netrin-1呈正相关，说明3指标存在一定关联，可能均与FGR进展有关。多指标联合提高了预测价值，AUC为1.000，敏感度为100%，特异度为100%。

综上所述，孕早期血清sEng、PP13、Netrin-1预测FGR均有一定价值，但Netrin-1和3项指标联合价值最高。本研究仍存在不足，例如观察样本较少，研究中心较单一，未对双胎和多胎孕妇进行分析，也未对sEng、PP13、Netrin-1影响FGR发生的机制进行探究，故今后可增加样本量对以上不足开展深入研究。