瑞戈非尼联合四君子汤治疗原发性肝癌的临床疗效观察

杨嘉麟，林安琪，卢振宁

(广州中医药大学顺德医院，广东 佛山 510000)

0 引言

我国是肝癌高发国家之一，肝癌具有发病隐匿、进展迅速的特征，若不及时治疗将可能影响到患者的生活状态及生命质量[1-2]。目前国内外主要采用外科手术、TACE、HAIC、消融、放化疗、免疫、靶向等作为主要治疗手段。瑞戈非尼是一种覆盖多靶点的靶向药物，目前已获批肝癌用药的适应征。相较目前一线靶向药物索拉菲尼而言，具有服药便捷、疗效显著、性价比高等优势，但在这个精准医学时代下，优化现有治疗手段，对原发性肝癌进行针对性治疗是必然趋势[3]。目前大多同仁主张可以采用中西医综合治疗，中医认为肝癌病机为本虚邪郁，治疗原则以扶正为先、攻补相寓，而四君子汤具有健脾益气的确切疗效。基于此，本研究将对原发性肝癌患者应用中西医结合(瑞戈非尼+四君子汤)的治疗效果进行分析。实验报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取对象为本院2018年1月至2020年11月期间就诊的70例不满足手术指征或不愿意接受手术的原发性肝癌患者，按照随机对照原则进行分组各35例。观察组性别比(男：女)24：11，年龄34-75岁，平均(51.29±2.37)岁；临床分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期18例。对照组性别比(男：女)23：12，年龄35-74岁，平均(51.16±2.45)岁。两组原发性肝癌患者的临床资料分布均衡，且无统计学差异(P＞0.05)。

诊断标准：参照2019年卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范》[4]中的中西医诊断标准：患者存在肝癌发生高危因素，包括乙型、丙型病毒性肝炎、继发性肝硬化；经血清学分子标志物AFP检测证实≥400μg/L，经影像学CT/MRI检查证实显示快进快出、结节等典型特征。

纳入标准：(1)符合上述原发性肝癌的高危因素、实验室及影像学特征；(2)预估生存期≥6月；(3)满足相关治疗适应症；(4)患者及其陪同家属均签署知情同意书。

排除标准：(1)排除慢性或活动性肝病、其他消化道肿瘤等疾病患者；(2)患者对于本研究用药及成分存在不耐受；(3)患者依从性差。

1.2 方法

两组均给予肝癌根治术联合瑞戈非尼(生产厂家：Bayer AG，国药准字：H20171300)治疗，初始剂量80mg/次/d，根据患者耐受情况逐渐增加剂量，最大剂量至120mg/次，连续服用3周，停用一周，观察两个疗程的治疗效果(1个疗程=4周)。观察组加服四君子汤治疗，处方构成：人参、白术、茯苓各15g、甘草6g，以水煎服，分早晚服用治疗，连续治疗2月。

1.3 观察指标

(1)系统疗效评价：参考RECIST1.1标准进行评估，完全缓解(CR)：目标靶病灶基本消失，所有病理淋巴结(靶和非靶淋巴结)短直径均减少至10mm。部分缓解(PR)：靶病灶直径纸盒相较于基线水平减少＞30%。疾病进展(PD)：将研究时间内所测得靶病灶直径纸之和最小值作为参照值，目前阶段所测直径和相对增加＞20%，或出现一个及以上新病灶。疾病稳定(SD)：病灶减少≤30%或病灶增加≥20%。疗效率即完全缓解与部分缓解人数之和的比例。

(2)免疫功能指标：观察两组患者的免疫功能指标，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，均 采 用 流 式 细 胞 仪(ACEA NovoCyte)进行检测。

(3)不良反应事件：统计两组原发性肝癌患者治疗过程中出现高血压、手足皮肤反应、乏力、腹泻等不良反应事件发生率。

1.4 统计学方法

将原发性肝癌数据纳入SPSS 23.0软件中进行统计学分析，计量资料(免疫功能)比较采用t检验，并以(±s)表示免疫指标数据，计数资料(系统疗效评价、不良反应事件)采用χ2检验，并以率(%)表示不良反应率及有效率，(P＜0.05)为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组原发性肝癌患者系统疗效评价对比

观察组(中西医结合)的疗效率为71.43%，明显高于对照组(瑞戈非尼)疗效率(40.00%)，P＜0.05，不同治疗方案存在统计学差异。见表1。

表1 两组原发性肝癌系统疗效评价对比情况[n,(%)]

2.2 两组原发性肝癌患者不良事件发生率对比情况

观察组(中西医结合)的不良事件发生率(8.57%)明显低于对照组(瑞戈非尼)发生率(28.57%)，P＜0.05，不同治疗方案存在统计学差异。见表2。

表2 两组原发性肝癌患者不良事件发生率对比情况[n,(%)]

2.3 两组原发性肝癌患者治疗前后免疫功能指标对比

观察组的各项免疫功能指标改善程度明显优于对照组，P＜0.05，不同治疗方案存在统计学意义。见表3。

表3 两组原发性肝癌患者治疗前后免疫功能指标对比情况[n=35,(±s)]

表3 两组原发性肝癌患者治疗前后免疫功能指标对比情况[n=35,(±s)]

注：*P与组内治疗前相比，P＜0.05。

组别CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 38.05±2.4746.49±7.28* 32.12±2.4128.81±3.52* 1.23±0.281.74±0.53*对照组 37.93±2.8242.38±5.13* 32.07±2.5630.68±3.39* 1.26±0.191.46±0.42*t 0.1892.7300.0842.2640.5252.450 P 0.8500.0080.9330.0270.6020.017

3 讨论

目前我国原发性肝癌发病率及死亡率极高，该疾病位居常见恶性肿瘤第4位及肿瘤致死病因第2位，已经严重威胁到我国国民生命安全及身体健康，尽管手术、介入、消融、化疗等治疗技术不断优化，但原发性肝癌患者的预后治疗仍不理想[5]。在精准医疗时代背景下，还需要对原发性肝癌治疗手段做进一步研究。西医治疗措施的安全性及有效性上还可以进一步提高，因此临床提出可采用中西医结合治疗[6]。中西医结合治疗是根据西医药理研究进行加减用药，进一步降低西医用药副作用，提高用药有效性及安全性。本研究显示，中西医结合(瑞戈非尼+四君子汤)治疗原发性肝癌临床效果显著。

瑞戈非尼属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制是：(1)抑制促血管生成受体：阻断肿瘤的血管生长，促使血管有序化(如VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、TIE-2、PDGFR以及FGFR-1和FGFR-2)；(2)抑制肿瘤增殖：抑制细胞增殖中重要激酶，阻断肿瘤细胞的增殖(如KIT、RAF及RET)； (3)阻断肿瘤转移：通过对VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR的抑制，能有效抑制肿瘤细胞的转移；(4)免疫调节：通过抑制集落刺激因子CSFR-1，抑制肿瘤免疫逃逸。此外还可以调节Treg细胞(调节性T细胞)及TAM(肿瘤相关巨噬细胞)，调节肿瘤免疫微环境。在一定程度上可以减轻肿瘤负荷，改善患者相关临床症状，延长生存期，但是目前其治疗效果不够理想，且不良反应较大[7]。中医主张整体及辨证论治观念，处方原则为“扶正为先、攻补相寓”，扶正即采用健脾益气、滋补肝肾等法，攻补相寓即根据病症主次给予疏肝化淤、清热解毒等法，四君子汤是临床常用健脾益气方。四君子汤中人参起补脾益气之功；白术起可燥湿利水、补气健脾之功；茯苓起利水渗湿、宁心安神之功；甘草起缓急止痛、泻火解毒功效；四药配伍合用，可以起到调补正气、扶正固本的效果，同时可以增强抗肝癌的疗效，增加机体免疫功能；联合用药燥中寓润，润燥兼备，可以起到消除不良反应，增强抗肝癌药物疗效的效果。

本研究结果显示，观察组的疗效率明显高于对照组(P＜0.05)；其原因在于瑞戈非尼具有抗肿瘤血管生长、抗瘤细胞增殖、转移以及调节免疫微环境效果，现代药理学研究显示，四君子汤可以提高免疫力(促进T细胞增殖)、促进肿瘤细胞凋亡，提高药物疗效，减轻毒副作用，改善机体的免疫功能，降低肿瘤标志物水平。四君子汤与瑞戈非尼联合可以产生协同作用，四君子汤能提高免疫力，促进T细胞的增殖及提高其活性，而瑞戈非尼抗血管生成作用，促使用血管有序化，能使更多免疫细胞进入肿瘤，通过免疫微环境的调节功能，使免疫细胞产生效应性作用从而抑制肿瘤生长。观察组的不良事件发生率明显低于对照组(P＜0.05)；其原因在于中药联合西药治疗可以有效减轻西医药物治疗的副作用(如骨髓抑制、胃肠道反应)，增强肿瘤细胞对药物的敏感性，在减少肿瘤复发及提高机体对药物耐受性。观察组的各项免疫功能指标改善程度明显优于对照组(P＜0.05)。其原因在于中西药均具有增强机体免疫功能的效果，通过不同作用机制达到最大增效效果。

综上所述，中西医结合(瑞戈非尼+四君子汤)治疗原发性肝癌临床效果显著，可以有效提高患者免疫功能，降低不良反应。