肝衰竭合并真菌感染危险因素meta分析

蔡秋红，崔琦，王余彦，曾爱中

(重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆 400016)

0 引言

肝衰竭是一种病因复杂、临床表现多样、短期病死率高的一种危及生命的临床综合征[1]。近年来真菌感染在免疫功能低下和正常人群中的发病率也在增加[2]，肝衰竭合并真菌感染后临床症状一般不典型，诊断缺乏有效手段。由于抗真菌药的肝脏毒性，肝衰竭合并真菌感染治疗效果较差。所以临床实际中应注重真菌感染的预防。近年来许多文献都报道了肝衰竭合并真菌感染的相关危险因素，但结论并不完全一致。本研究旨在对近10年来肝衰竭合并真菌感染的危险因素进行荟萃分析，为临床肝衰竭合并真菌感染的预防及早期治疗提供更多依据，改善患者预后。

1 材料与方法

1.1 检索策略

1)中文检索式：(肝衰竭OR 肝功能衰竭OR 重型肝炎 OR慢加急性肝衰竭OR 慢性肝衰竭)AND真菌 2)英文检索式：(“Liver Failure” OR “Hepatic Failure” OR “Acute On Chronic Liver Failure” OR “Chronic Liver Failure”) AND (“Fungus”OR “Fungi” OR “Fungal infection”OR “Invasive Fungal Infections” OR “Mold” OR “Invasive Mycoses” )AND (“china”OR“Chinese”)通过计算机在CNKI、Wanfang、VIP、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane图书馆上检索文献，检索时间：2010.1.1-2019.12.31。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1)研究内容：肝衰竭合并真菌感染临床特点分析或危险因素分析；2)研究人群：确诊为肝衰竭的住院患者；3)研究类型：观察性病例对照研究；4)暴露因素：任何影响因素(≥3篇文献共同研究的临床变量)。排除标准：1)研究人群不能代表一般个体；2)无病例对照；3)与主题无关、综述文献或者未公开发表的文献。

1.3 纳入文献质量评价标准

根据纳入研究的特征，依据 Cochrane 推荐的Newcastle-Ottawa-Scale (NOS)工具进行质量评价。共涉及到研究人群选择、组间可比性、暴露因素的测量3个方面8个条目，共 9 分，评分越高，质量越好。

1.4 方法

1.4.1 文献质量评价

两名评价人员(蔡秋红和崔琦)分别依据纳入、排除及文献质量评价标准筛选出合格文献，筛选与评价过程中意见不一致时由第三者(王余彦)或双方讨论解决。

1.4.2 纳入文献数据的提取依据

循证医学PICO原则设计资料提取表格，以肝衰竭并发真菌感染相关危险因素(广谱抗生素的使用、激素的使用、外周血白细胞减少、合并其他并发症、侵入性操作及MELD评分)和预后(病死率)为指标制作表格并提取相关数据。

1.5 统计学处理

采用Stata15.1软件进行荟萃分析，采用Q值、I2值进行异质性检验，若(P≤0.1，I2≥50%)，表示异质性较大，采用随机效应模型，否则，采用固定效应模型；采用 OR 值或WMD值及其 95%CI作为肝衰竭合并真菌感染危险因素的效应分析统计量，P＜0.05表示差异有统计学意义。必要时进行亚组分析及敏感性分析。采用漏斗图和Egger’s线性回归法进行发表偏倚分析，若发表偏倚存在，采用剪补法(trim and fill method)[3]对结果进行评价解释。

表1 纳入文献基本信息

2 结果

2.1 文献筛选流程

共检索出文献448篇，排除重复文献238篇，阅读标题及摘要后排除无关文献173篇，阅读全文后排除综述2篇、无病例对照21篇、缺乏相关数据文献1篇，最后对13篇文献进行荟萃分析，总样本量2489例，肝衰竭合并真菌感染833例。(具体纳入文献基本信息见表1)。

2.2 纳入文献质量评价

依据NOS评价标准中8条内容对纳入文献进行评分，其中评分为7分的文献有5篇，8分的4篇，9分的4篇。

2.3 肝衰竭合并真菌感染危险因素荟萃分析

2.3.1 广谱抗生素的使用与肝衰竭合并真菌感染的关系

共纳入7篇文献进行荟萃分析，异质性检验P=0.314，I2=15.2%，选用固定效应模型。荟萃分析结果(见图1)示：广谱抗生素的使用在感染组与对照组间的差异有统计学意义[OR=6.4895% CI (4.44，9.46)P＜0.05]。

2.3.2 激素的使用与肝衰竭合并真菌感染的关系

共纳入7篇文献进行荟萃分析，异质性检验P=0.749，I2=0.0%，选用固定效应模型。荟萃分析结果(见图2)示：激素的使用在感染组与对照组间的差异有统计学意义[OR=6.8395% CI (4.74，9.83)P＜0.05]。

2.3.3 外周血白细胞减少与肝衰竭合并真菌感染的关系

共纳入7篇文献进行荟萃分析，异质性检验P=0.260，I2=22.2%，选用固定效应模型。荟萃分析结果(见图3)示：白细胞减少在感染组与对照组间的差异有统计学意义[OR=2.1895% CI (1.69，2.82)P＜0.05]。

2.3.4 合并基础疾病与肝衰竭合并真菌感染的关系

共纳入3篇文献进行荟萃分析，异质性检验P=0.542，I2=0.0%，选用固定效应模型。荟萃分析结果(见图4)示：合并基础疾病(如慢阻肺、糖尿病等)在感染组与对照组间的差异有统计学意义[OR=3.2595% CI (2.29，4.62)P＜0.05]。

2.3.5 侵入性操作与肝衰竭合并真菌感染的关系

共纳入11篇文献进行荟萃分析，异质性检验P=0.000，I2=76.8%，有重度异质性，故选用随机效应模型。荟萃分析结果(见图5)示：侵入性操作在感染组与对照组间的差异有统计学意义[OR=4.2195% CI (2.56，6.92)P＜0.05 ]。本因素研究效应值合并后有重度异质性，故进行敏感性分析，结果显示各研究对合并效应值的改变不大；用漏斗图进行了发表偏倚定性分析(见图6)；Egger’s线性回归法结果显示P＜0.05。“剪补法”结果提示剪补前后效应值发生明显改变。

2.3.6 MELD评分与肝衰竭合并真菌感染的关系

共纳入4篇文献进行荟萃分析，异质性检验P=0.000，I2=93.5%，有重度异质性，故选用随机效应模型。荟萃分析结果(见图7)示：MELD评分在感染组与对照组间的差异有统计学意义[WMD=10.3595% CI (6.19，14.50)P＜0.05 ]。敏感性分析结果表明各研究对合并效应值无明显改变。

2.4 肝衰竭合并真菌感染与预后的关系

共纳入6篇文献进行荟萃分析，异质性检验P=0.442，I2=0.0%，选用固定效应模型。荟萃分析结果(见图8)示：病死率在感染组与对照组间的差异有统计学意义[OR=2.3395% CI (1.75，3.10)P＜0.05 ]。

3 讨论

图1 广谱抗生素的使用与肝衰竭合并真菌感染荟萃分析

图2 激素的使用与肝衰竭合并真菌感染荟萃分析

图3 外周血白细胞减少与肝衰竭合并真菌感染荟萃分析

肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，容易出现多种临床并发症[17]，其病死率约33%左右[18]。既往研究显示侵袭性真菌病与高发病率及死亡率相关，它的诊断具有挑战性，及时的治疗往往取决于高度的临床怀疑[19]。肝衰竭合并真菌感染后临床症状无特异性，真菌培养阳性率低，确诊较困难。由于抗真菌药物的肝脏毒性，在抗真菌药物选择上也存在困难，导致治疗效果欠佳，总体预后差。所以，对于真菌感染的预防极为重要。肝衰竭患者免疫功能低下，合并各种感染的机会增加，在真菌感染前，大多数患者已发生过细菌感染[20]。临床上长期使用广谱抗生素，改变了体内正常菌群的生理平衡，使菌群失调，所以真菌开始生长繁殖形成病灶侵害周围组织或向其他部位扩散，从而造成真菌感染[21]。本研究荟萃分析表明肝衰竭合并真菌感染与广谱抗生素的使用有关。肝衰竭发病过程中，胆红素升高明显，患者出现黄疸。为了促进黄疸消退，减轻肝脏细胞炎症反应，以及预防输血制品或补充白蛋白时的过敏反应等，许多肝衰竭患者在住院过程中使用过糖皮质激素治疗。激素会明显抑制人体细胞免疫及体液免疫，使人体抵抗力下降，白细胞吞噬能力减弱，菌群失调，易引起真菌感染[22]。本研究荟萃分析结果也证实了这一点。白细胞是机体一种重要的免疫细胞，具有吞噬、清除体内病原菌的作用。肝衰竭患者多有长期慢性肝病病史，合并脾功能亢进时，外周血白细胞明显减少，导致机体免疫功能进一步下降，真菌感染机会随之增加。肝衰竭时患者病情重，易合并感染、营养不良、腹水等并发症，同时也增加了临床侵入性操作的机会。N Verma等[23]的研究结果表明机械通气和血液透析是肝衰竭合并真菌感染的高危因素。侵入性操作(静脉穿刺、血液透析、各种导管置入等)破坏了人体的天然免疫屏障[24]，使真菌感染的机会增加。肝衰竭患者由于肝细胞坏死，导致肝脏合成、解毒、代谢及生物转化等功能下降，在此基础上，若同时合并有如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等基础病，其免疫功能更差，更容易合并细菌或真菌感染。既往有文献研究表明糖尿病与真菌感染的发展有关[23,25]。MELD评分为终末期肝病预后预测模型，可以反映终末期肝病患者病情严重程度，许多文献研究结果显示MELD评分与肝衰竭合并真菌感染有关。这可能与终末期肝病患者肝功能严重受损，导致机体免疫功能下降，对各种病原菌的清除能力下降，容易并发机会性感染有关。所以，以上荟萃分析结果表明，广谱抗生素或者激素的使用、外周血白细胞减少、侵入性操作、合并基础疾病、MELD评分是肝衰竭合并真菌感染的危险因素。肝衰竭合并真菌感染后其预后更差。

图4 合并基础疾病与肝衰竭合并真菌感染荟萃分析

图5 侵入性操作与肝衰竭合并真菌感染荟萃分析

图6 发表偏倚分析漏斗图

图7 MELD评分与肝衰竭合并真菌感染荟萃分析

图8 肝衰竭合并真菌感染预后（病死率）荟萃分析

近年来随着临床治疗技术的进展，肝衰竭合并真菌感染的发生率和病死率却并未下降。既往也有文献对相关因素进行过荟萃分析[26]，本研究通过对近10年来相关文献进行荟萃分析发现，合并基础疾病也是肝衰竭合并真菌感染的一项危险因素。研究纳入文献质量评分较高，总体异质性较低，荟萃分析结果较稳健可信，可以为临床医师在实践中对肝衰竭合并真菌感染的预防提供理论参考依据。