已婚育龄妇女人乳头状瘤病毒感染的调查研究

吴艾恩

【摘要】 目的：探讨已婚育龄妇女人乳头状瘤病毒（HPV）感染情况及感染的相关因素。方法：選取本院体检中心2016年1月-2018年12月妇科体检已婚育龄妇女46 463例，均采用美国Digene公司HPV第二代杂交捕获实验法检测HPV感染情况，风险人群采用阴道镜宫颈取材病理活检，分析已婚育龄妇女HPV感染、HPV分型及HPV感染与年龄、孕产次及阴道分泌物清洁度的关联。结果：本组46 463例已婚育龄妇女HPV阳性1 554例，其中低危型320例，高危型1 482例，其中同时感染低危型及高危型248例，本组育龄妇女HPV阳性率为3.34%。子宫颈正常、子宫颈炎、CIN Ⅰ级、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级及子宫颈癌的HPV阳性率分别为0.26%、21.59%、35.46%、85.55%、93.04%、95.71%。子宫颈炎、CIN Ⅰ级、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级及子宫颈癌HPV阳性率均显著高于子宫颈正常组（P<0.001）;子宫颈癌、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级的HPV阳性率均显著高于子宫颈炎及CIN Ⅰ级（P<0.05），子宫颈癌的HPV阳性率显著高于CIN Ⅱ级（P<0.05）。不同年龄、孕次、阴道分泌物清洁度的HPV阳性发生率比较，差异均有统计学意义（P<0.001）;20～25岁与31～35岁、36～40岁HPV阳性率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;26～30岁与36～40岁HPV阳性率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。孕0～2次的HPV阳性率显著低于孕3～4次、孕5～6次（P<0.05）;孕3～4次HPV阳性率显著低于孕5～6次（P<0.05）。产0～2次的HPV阳性率显著低于产3～4次（P<0.05）。Ⅲ度、Ⅳ度HPV阳性率均显著高于Ⅰ度及Ⅱ度（P<0.05）;Ⅳ度HPV阳性率显著高于Ⅲ度（P<0.05）。结论：HPV感染是子宫颈癌及癌前病变的重要条件，本地区已婚育龄妇女HPV感染以高危型HPV为主，HPV感染与年龄、孕产次及阴道分泌物清洁度密切相关。

【关键词】 已婚育龄妇女 人乳头状瘤病毒 相关因素

[Abstract] Objective： To investigate the human papillomavirus （HPV） infection status and related factors of married women of childbearing age. Method： A total of 46 463 married women of childbearing age were selected from the physical examination center of our hospital from January 2016 to December 2018. All HPV infections were detected by the HPV second-generation hybrid capture test method of the US Digene company. The risk groups were used colposcopy to obtain cervical materials Pathological biopsy. HPV infection， HPV typing and the relationship between HPV infection and age， times of pregnancy and delivery， and cleanliness of vaginal secretion in married women of childbearing age were analyzed. Result： Among 46 463 married women of childbearing age， 1 554 cases were HPV positive， including 320 cases of low-risk type and 1 482 cases of high-risk type， among which 248 cases were infected with both low-risk type and high-risk type. The positive rate of HPV among women of childbearing age was 3.34%. Normal cervix， cervicitis， CIN Ⅰ， CIN Ⅱ， CIN Ⅲ grade and cervical cancer HPV positive rate were 0.26%， 21.59%， 35.46%， 85.55%， 93.04%， 95.71%. The positive rates of HPV in cervicitis， CIN Ⅰ， CIN Ⅱ， CIN Ⅲ and cervical cancer were significantly higher than those in normal cervix group （P<0.001）. The positive rates of HPV in cervical cancer， CIN Ⅱ and CIN Ⅲ were significantly higher than those in cervicitis and CIN Ⅰ （P<0.05）. The positive rate of HPV in cervical cancer was significantly higher than that in CIN Ⅱ （P<0.05）. There were statistically significant differences in HPV positive rate among different age， pregnancy times and vaginal secretion cleanliness （P<0.001）. The difference of HPV positive rate between 20 to 25 years old and 31 to 35 years old， 36 to 40 years old was statistically significant （P<0.05）. The difference of HPV positive rate between 26 to 30 years old and 36 to 40 years old was statistically significant （P<0.05）. The positive rate of HPV in 0 to 2 pregnancies was significantly lower than that in 3 to 4 pregnancies and 5 to 6 pregnancies （P<0.05）. The positive rate of HPV in 3 to 4 pregnancies was significantly lower than that in 5 to 6 pregnancies （P<0.05）. The positive rate of HPV in 0 to 2 times was significantly lower than that in 3 to 4 times （P<0.05）. The positive rates of HPV in grade Ⅲ and Ⅳ were significantly higher than those in grade Ⅰ and Ⅱ （P<0.05）. The positive rate of HPV in grade Ⅳ was significantly higher than that in grade Ⅲ （P<0.05）. Conclusion： HPV infection is an important condition for cervical cancer and precancerous lesions. HPV infections in married women of childbearing age in this area are mainly high-risk HPV infections. HPV infection was closely related to age， times of pregnancy and delivery and cleanliness of vaginal secretions.

[Key words] Married women of childbearing age Human papillomavirus Related factors

First-authors address： Zhongshan Boai Hospital， Zhongshan 528403， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.017

人乳頭状瘤病毒（human papillomavirus， HPV）是一组病毒的总称，组成一个科，其病毒形态类似，目前已经明确的HPV型别大约有100余种，依其感染的上皮所在部位分为皮肤型HPV和生殖道上皮HPV，大约35种型别可感染妇女生殖道，约20种与肿瘤相关。HPV具有高度的宿主特异性，可导致皮肤及黏膜异常增生，导致宿主疣状病变及乳头瘤，文献[1]调查显示宫颈炎、CIN Ⅰ、CIN Ⅱ、子宫颈癌的HPV感染阳性率逐渐上升，HPV感染与子宫颈癌密切相关。本研究分析了本院体检中心对已婚育龄妇女HPV病毒检测情况，探讨了本地区已婚育龄妇女近年来HPV病毒感染特点，为防治工作提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院体检中心2016年1月-2018年12月妇科体检已婚育龄妇女46 463例，年龄20～40岁，平均（27.62±4.29）岁;文化程度：初中及以下28 010例，高中及中专15 520例，大专及以上2 933例;孕次0～6次，平均（2.40±0.61）次;产次0～4次，平均（1.48±0.41）次。（1）纳入标准：①年龄20～40岁;②已婚;③自愿进行HPV感染筛查;④基线资料完整。（2）排除标准：①既往检测有妇科肿瘤;②小学文化及以下。本研究经本院医学伦理委员会批准后实施。

1.2 方法

1.2.1 HPV检测方法 已婚育龄妇女均实施宫颈刮片细胞学检查，检测前将宫颈外分泌物采用生理盐水棉球冲洗干净，后将HPV试管置于宫颈口，顺时针旋转4周并停留5～10 s，转动子宫颈内的试纸采集分泌物，后将采集样本留置在无菌管并密封4 ℃环境下保存待测，采用美国Digene公司HPV第二代杂交捕获实验法，对标本实施检测，检测流程严格参考标准化作业流程（SOP）。阳性判断根据试剂厂商的参考值，HPV阳性：HPV-DNA≥1.0 pg/mL[2-3]。根据《妇产科学》（人民卫生出版社，第七版）中的判断标准对宫颈上皮瘤样病变分级及巴氏五级分类[2]，对HPV阳性或巴氏分级≥Ⅱ级者，进一步采取宫颈刮片细胞学复查。若出现以下状况之一者则实施阴道镜取材活检，（1）二次宫颈细胞学检查比非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of unknown significance， ASCUS）更严重;（2）HPV阳性，且诊断为ASCUS;（3）HPV阴性，但诊断为ASCUS并伴接触性出血或阴道镜下有疑似病变。阴道镜宫颈取材活检标本均由病理科医生阅片诊断。

1.2.2 阴道分泌物清洁度评价 采用湿片法，将阴道分泌物涂于滴有生理盐水的载玻片上，显微镜下阅片，阴道分泌物清洁度评价标准如下[4]，Ⅰ度：杆菌多，球菌无，上皮细胞满视野，脓细胞或白细胞个数0～5个/HP;Ⅱ度：杆菌中等，球菌少，上皮细胞1/2视野至满视野，脓细胞或白细胞个数6～15个/HP;Ⅲ度：杆菌少，球菌多，上皮细胞少，脓细胞或白细胞个数16～30个/HP;Ⅳ度：杆菌几乎不可见，大量球菌，上皮细胞少或无，脓细胞或白细胞个数>30个/HP。Ⅰ、Ⅱ度为正常阴道分泌物清洁度;Ⅲ、Ⅳ度为异常细胞清洁度。

1.3 观察指标 （1）比较子宫颈癌及癌前病变的HPV的阳性率;（2）比较不同年龄的HPV阳性率;（3）比较不同孕次及产次的HPV的阳性率;（4）比较不同阴道分泌物清洁度的HPV阳性率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2、Fisher精确概率法检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HPV阳性情况及分型 本组46 463例已婚育龄妇女HPV阳性1 554例，其中低危型（HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44）320例，高危型（HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV68、HPV59、HPV53、HPV66）1 482例，其中同时感染低危型及高危型248例，本组育龄妇女HPV阳性率为3.34%。

2.2 HPV阳性与子宫颈癌及癌前病变情况分析 子宫颈炎、CIN Ⅰ级、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级及子宫颈癌HPV阳性率均显著高于子宫颈正常（字2=5.123、6.778、31.237、37.008、42.176，P<0.001）;子宫颈癌、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级的HPV阳性率均显著高于子宫颈炎（字2=23.341、17.882、22.096，P<0.05），子宫颈癌、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级的HPV阳性率均显著高于CIN Ⅰ级（字2=20.224、14.532、15.832，P<0.05），子宫颈癌的HPV阳性率显著高于CIN Ⅱ级（字2=9.112，P<0.05）。见表1。

2.3 HPV感染与年龄的关系 不同年龄的HPV阳性发生率比较，差异有统计学意义（字2=122.925，P<0.001）;20～25岁与31～35岁、36～40岁HPV阳性率比较，差异均有统计学意义（字2=4.062、95.621，P<0.05）;26～30岁与36～40岁HPV阳性率比较，差异有统计学意义（字2=77.551，P<0.05）。见表2。

2.4 HPV感染与孕次及产次的关系 不同孕次的HPV阳性率比较，差异有统计学意义（字2=105.831，P<0.001）;孕0～2次的HPV阳性率显著低于孕3～4次、孕5～6次（字2=10.107、106.244，P<0.05）;孕3～4次的HPV阳性率显著低于孕5～6次（字2=57.281，P<0.05）。产0～2次的HPV阳性率显著低于产3～4次（字2=31.812，P<0.05）。见表3。

2.5 HPV感染与阴道分泌物清洁度关系 不同阴道分泌物清洁度下HPV阳性率比较，差异有统计学意义（字2=205.645，P<0.001）;Ⅲ度、Ⅳ度HPV阳性率均显著高于Ⅰ度（字2=26.092、19.742，P<0.05）;Ⅲ度、Ⅳ度HPV阳性率均显著高于Ⅱ度（字2=9.153、124.535，P<0.05）;Ⅳ度HPV阳性率显著高于Ⅲ度（字2=56.858，P<0.05）。见表4。

3 讨论

子宫颈癌是影响妇女健康的重要公共卫生问题，流行病学报道显示，子宫颈癌发病率日渐呈现年轻化[5-6]。报道显示，我国子宫颈癌发病率是发达国家的6倍，其中80%的子宫颈癌确诊时已经为浸润癌，我国每年子宫颈癌新发病例约为13.5万人次，占全球发病率的1/3。国外成功预防子宫颈癌的经验为早期发现子宫颈癌的癌前病变及早期子宫颈癌，并实施有效治疗，阻断子宫颈癌的病程及进展，预防子宫颈癌[7]。现阶段我国推行的子宫颈癌筛查为对所有适龄妇女开展，并根据筛查目标人群的风险情况选择恰当的筛查间隔时间[8]。

子宫颈癌与HPV感染密切相关，现有的研究证实90%～98%的子宫颈癌是由于HPV感染所引起[9]，子宫颈内瘤样病变及子宫颈癌细胞内均可检测到HPV的病毒颗粒。HPV病毒感染是子宫颈癌及癌前病变发病的必要条件，高危型HPV持续性病毒感染是子宫颈癌的主要病因，HPV DNA筛查阳性被证实为妇女子宫颈病变的重要风险标志物。肖琳琳等[10]对4 911例已婚女性宫颈标本实施HPV病毒检测发现，感染单重高危亚型499例，感染单重低危亚型的26例，多重感染共135例，HPV感染阳性率為12.91%。本研究结果显示，HPV感染低危型320例，高危型1 482例，其中同时感染低危型及高危型248例，本组育龄妇女HPV阳性率为3.34%，感染率显著低于文献[10]的报道，分析主要原因与选取的样本年龄有关，本研究选取的样本均为已婚育龄妇女，年龄范围为20～40岁，文献[11]显示40～50岁为子宫颈癌发病的高峰期，20～40岁发病率较低。本组筛查已婚育龄妇女高危型HPV感染为主，与文献[10]报道基本一致。

HPV感染是子宫颈癌及癌前病变的必要条件，随着子宫颈病变级别的增加，HPV阳性率亦明显上升。文献[12]的研究发现，CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ及子宫颈癌HPV阳性率分别为90.00%、91.67%、100%。

本组筛查人群中子宫颈正常、子宫颈炎、CIN Ⅰ级、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级及子宫颈癌的HPV阳性率分别为0.26%、21.59%、35.46%、85.55%、93.04%、95.71%。子宫颈炎、CIN Ⅰ级、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级及子宫颈癌HPV阳性率均显著高于子宫颈正常组（P<0.001）;子宫颈癌、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级的HPV阳性率均显著高于子宫颈炎组（P<0.05），子宫颈癌、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级组的HPV阳性率均显著高于CIN Ⅰ级（P<0.05），子宫颈癌组的HPV阳性率显著高于CIN Ⅱ级（P<0.05）。不同CIN分级下HPV阳性率与文献[12]报道接近，支持HPV阳性率随着CIN分级的增加而上升的结论，也再次证实HPV在子宫颈癌发生及进展中发挥重要作用。

子宫颈癌普查建议的起始年龄为25～30岁，终止年龄为65岁，本组20～25岁妇女中HPV阳性率为2.68%，低于高风险地区同年龄段报道的16.67%[13]，说明本地区已婚育龄妇女HPV感染情况控制较好。本研究结果显示20～25岁与31～35岁、36～40岁的HPV阳性率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;26～30岁与36～40岁的HPV阳性率比较，差异有统计学意义（P<0.05），说明随着年龄的上升，已婚育龄妇女HPV阳性的风险逐年上升，考虑可能与性生活年限、孕产史、流产史累积的HPV风险增加有关。HPV感染与孕产史密切相关，方耀武等[14]的报道显示，产次每上升1次，HPV感染的风险将上升至1.421倍[95%CI（1.028，2.697）]。李军等[15]对煤矿女工子宫颈癌发病率的相关因素回归分析发现，产次≥2次的妇女子宫颈癌发病风险是产次<2次的3.241倍[95%CI（1.471，6.134）]。孕产史过多可能导致子宫及宫颈损伤率增加，抵抗力下降，HPV感染风险增加。

研究发现pH值、菌群变化及细菌性阴道病是HPV阳性的危险性因素。正常的阴道环境中，寄居在阴道内的乳酸杆菌在整个菌群中高达90%以上，菌群间保持动态平衡，是阴道内环境稳定的重要因素，阴道内杆菌处于优势菌种位置，可分解阴道上皮糖原成为乳酸，维持正常的阴道内酸环境，促使条件致病菌难以繁殖;另外阴道内杆菌群处于稳定的微生态环境中，亦增加了自身局部免疫功能，降低细菌性阴道病的风险，减少HPV阳性率[16-20]。本研究显示Ⅲ度、Ⅳ度HPV阳性率显著高于Ⅰ度和Ⅱ度（P<0.05）;Ⅳ度HPV阳性率显著高于Ⅲ度（P<0.05）。说明阴道分泌物清洁程度越低，HPV感染风险越大。

综上所述，HPV感染与子宫颈癌及癌前病变密切相关，已婚育龄妇女HPV感染以高危型为主，HPV感染率在已婚育龄妇女中可能与年龄、孕产次、阴道分泌物清洁度密切相关。提示以后在已婚育龄妇女普查中应重点重视该类人群，提升子宫颈癌变及子宫颈癌的检出率。

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（收稿日期：2020-06-01） （本文编辑：姬思雨）