肺癌合并间质性肺疾病临床特征及外科治疗

宫莉莉， 鲍沈平， 李鹏飞

北部战区总医院 1.精神心理科；2.第一派驻门诊部，辽宁沈阳 110016；3.辽宁省肿瘤医院 胸外科，辽宁沈阳 110042

间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是多发生于老年的一类以弥漫性肺泡慢性炎症和间质纤维化为主要特征的疾病总称，包括特发性ILD和继发性ILD[1]。有研究显示，ILD等导致的肺部慢性炎症及纤维化与肺癌之间存在紧密联系，会提高肺癌患病风险，肺癌合并ILD(lung cancer combined with ILD，LC-ILD)患者越来越多见[2-3]。临床上多采用外科手术的方式诊断及治疗LC-ILD，ILD急性加重(acute exacerbation of ILD，AE-ILD)是围术期的一种严重并发症，早期诊断较为困难，且缺乏有效的治疗手段，会导致术后病死率升高[4]。本研究通过分析LC-ILD患者的临床特征及外科治疗，总结探讨该病的特点、手术安全性及诊疗经验，以期为LC-ILD的诊治提供参考。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析北部战区总医院自2017年1月至2020年3月收治的41例LC-ILD患者的临床资料。纳入标准：符合ILD诊断标准[5-6]；手术病理证实为肺癌；临床资料完整；未合并慢性阻塞性肺疾病、肺结核、胸膜疾病等其他肺部疾病；未合并除肺癌以外的其他恶性肿瘤；非胺碘酮、博来霉素、甲氨蝶呤等药物治疗或放疗等引起的治疗相关ILD。患者及其家属均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 收集患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟、临床症状、ILD类型、TNM分期、肺癌部位及类型等；肺功能指标，包括一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC、肺总量(total lung volume，TLC)、肺一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)、氧分压(partial pressure of oxygen，PaO2)、二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、血氧饱和度(blood oxygen saturation，SaO2)等；血清肿瘤标志物，包括糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)；影像学特征；术式及围术期相关指标；术后并发症发生情况和术后90 d内的死亡情况。AE-ILD诊断标准：术后30 d内发生不明原因的呼吸困难；动脉血PaO2在相同呼吸条件下，降低10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；胸部CT扫描可见新的磨玻璃浸润，弥漫性肺泡损伤叠加在ILD背景上；排除肺部感染、左心衰竭、肺栓塞或确定的急性肺损伤等其他原因。所有怀疑术后发生AE-ILD的患者均接受CT检查，胸外科、呼吸科及放射科医师共同进行AE-ILD的临床诊断。

2 结果

2.1 一般资料 41例患者中，男性28例(68.29%)，女性13例(31.71%)；年龄≥65岁31例(75.61%)，年龄<65岁10例(24.39%)；吸烟34例(82.93%)；临床症状表现为咳嗽37例(90.24%)，咳痰20例(48.78%)，胸闷气短16例(39.02%)，活动耐力下降14例(34.15%)；ILD类型特发性肺纤维化25例(60.98%)，特发性非特异性ILD 14例(34.15%)，结缔组织病相关ILD 2例(4.87%)；TNM分期Ⅰ期21例(51.22%)，Ⅱ期5例(12.20%)，Ⅲ期9例(21.95%)，Ⅳ期6例(14.63%)；肺癌部位右肺上叶12例(29.27%)，右肺中叶2例(4.87%)，右肺下叶9例(21.95%)，左肺上叶10例(24.39%)，左肺下叶8例(19.52%)；肺癌类型腺癌15例(36.59%)，鳞癌17例(41.46%)，小细胞癌3例(7.32%)，大细胞癌6例(14.63%)。

2.2 肺功能指标 41例患者中，通气功能障碍22例(53.66%)，弥散功能障碍28例(68.29%)；FEV1为(79.15%±15.24%)；FVC为(84.29%±13.46%)；FEV1/FVC为(70.52%±11.35%)；TLC为(80.71%±12.29%)；DLCO为(67.85%±19.42%)；PaO2为(82.19±6.74)mmHg；PaCO2为(37.81±2.83)mmHg；SaO2为(96.04%±1.26%)；PaO2<80 mmHg16例(39.02%)。

2.3 血清肿瘤标志物 CA199为(38.59±10.12)U/ml；CA125为(57.81±12.47)U/ml；CEA为(29.41±3.52)ng/ml；NSE为(24.86±8.73)ng/ml；CYFRA21-1为(12.76±2.89)ng/ml；CA199升高10例(24.39%)，CA125升高19例(46.34%)，CEA升高22例(53.66%)，NSE升高20例(48.78%)，CYFRA21-1升高23例(56.10%)。

2.4 影像学特征 LC-ILD肺癌胸部CT征象表现为周围型占位32例(78.05%)，中央型占位9例(21.95%)，22例位于ILD病变范围之内(53.66%)。ILD胸部CT主要表现为两肺纤维条索及网格影20例(48.78%)、蜂窝肺样改变合并结节16例(39.02%)、团块影5例(12.20%)，多沿胸膜下分布30例(73.17%)，累及大部分肺野。典型病例见图1～2。

图1 74岁,男性,ILD合并右肺下叶小细胞癌,胸部CT显示双肺多发网格影、蜂窝影及磨玻璃影，伴小叶间隔增厚，以胸膜下和下叶为著

图2 60岁,男性,ILD合并右肺上叶小细胞癌(a～b.术前胸部CT显示双肺多发网格影、磨玻璃影及索条影，伴小叶间隔增厚，以双下肺为著;c～d.术后第3天出现AE-ILD，双肺新增多发小叶间隔增厚、磨玻璃影、网格影及索条影，较术前明显进展；e～f.糖皮质激素治疗14 d后，双肺弥漫斑片状磨玻璃影较前明显吸收减少；g～h.糖皮质激素治疗42 d后，双肺间质性炎症吸收消散，患者顺利出院)

2.5 术式及围术期相关指标 ILD治疗以氧疗为主，5例(12.20%)患者术前长期使用糖皮质激素，38例(92.68%)患者ILD控制稳定。41例患者均接受手术治疗，包括经胸腔镜手术29例(70.73%)和前外侧开胸手术12例(29.27%)；肺叶切除25例(60.98%)，楔形切除14例(34.15%)，肺段切除2例(4.87%)；手术时间为(152.84±73.15)min；术中出血量为(168.41±52.48)ml；胸腔引流时间为(7.82±3.16)d；引流量为(1 142.35±615.49)ml；术后住院时间为(13.86±9.41)d；术中输血5例(12.20%)。

2.6 术后并发症发生情况和术后 90 d内的死亡情况术后发生并发症19例(46.34%)；术后90 d内死亡3例(7.32%)，死亡原因均为AE-ILD。

3 讨论

ILD是多种肺部疾病的总称，并非一种独立疾病，虽然ILD各类疾病都有各自特征性的临床表现和病理改变，但以弥漫性肺实质、肺泡炎症及间质纤维化为基本共性[7]。ILD患者发生肺癌的比例明显高于普通人群[8-9]。

目前，LC-ILD的发病原因尚不明确，推测可能与肺纤维化局部反复发生上皮损伤及成纤维细胞增殖等有关，过程与肺癌细胞加速增殖、转移及凋亡抑制相似[10-11]。ILD与肺癌有着较多相似的危险因素，如高龄、吸烟等[12-13]。特发性肺纤维化在ILD中常见，呈进行性发展，预后较差。有研究认为，特发性肺纤维化反复炎症损伤和修复过程中出现的异常肺泡上皮细胞可能是肺癌发展的来源[14]。本研究结果显示：年龄≥65岁31例(75.61%)，年龄<65岁10例(24.39%)；吸烟34例(82.93%)；ILD类型特发性肺纤维化25例(60.98%)，特发性非特异性ILD 14例(34.15%)，结缔组织病相关ILD 2例(4.87%)。本研究还显示：肺癌类型腺癌15例(36.59%)，鳞癌17例(41.46%)，小细胞癌3例(7.32%)，大细胞癌6例(14.63%)。Lee等[15]研究指出，LC-ILD患者最常见的病理类型为鳞癌，与本研究结果一致。

ILD患者在组织学上可表现为不同程度的肺纤维化、肺泡上皮及血管内皮损伤、炎症病变导致细胞外基质过度堆积、继发性血管内膜增厚等，常表现为肺通气功能障碍和弥散功能障碍[16]。本研究结果显示：41例患者中，通气功能障碍22例(53.66%)，弥散功能障碍28例(68.29%)。Maher等[17]研究报道，ILD患者血清和肺泡灌洗液中CA199、CA125、CEA等肿瘤标志物水平升高与合并肺癌风险明显相关。LC-ILD病灶好发于ILD病变范围之内，这与肺泡上皮反复损伤和鳞状上皮不典型增生等有一定联系[18]。本研究中：CA199升高10例(24.39%)，CA125升高19例(46.34%)，CEA升高22例(53.66%)，NSE升高20例(48.78%)，CYFRA21-1升高23例(56.10%)；LC-ILD肺癌胸部CT征象表现为周围型占位32例(78.05%)，中央型占位9例(21.95%)，22例位于ILD病变范围之内(53.66%)。

术前充分评估ILD疾病进展和脏器功能、控制ILD病情稳定对于提高围术期安全性具有重要意义。AE-ILD是最严重的围术期并发症之一，肺切除及部分药物的使用等均会诱导其发生，典型临床表现为进展迅速的呼吸困难或呼吸衰竭，因此，及时辨别并诊断AE-ILD是降低围术期死亡率的关键[19]。Sato等[20]研究认为，肺叶切除/全肺切除导致AE-ILD发生的概率是楔形切除的5.7倍。本研究中：38例(92.68%)患者ILD控制稳定；肺叶切除25例(60.98%)，楔形切除14例(34.15%)，肺段切除2例(4.87%)；术后发生并发症19例(46.34%)；术后90 d内死亡3例(7.32%)，死亡原因均为AE-ILD。LC-ILD患者在进行术式选择时，应兼顾根治肿瘤和患者的全身状况，谨慎选择手术时期，尤其是对于心肺功能明显下降、ILD病情严重的患者。对于术后出现难以解释的呼吸困难症状的患者，应在完善病原学等感染指标筛查和抗生素治疗的同时，尽早行CT确诊，并使用足量糖皮质激素，以提高AE-ILD的救治成功率。

综上所述，定期检测患者血清肿瘤标志物和进行胸部CT检查对早期诊断LC-ILD具有重要意义，术前全面评估及控制ILD病情、选择合适的术式、及时诊断围术期AE-ILD等并发症均是提高LC-ILD患者手术安全性及疗效的重要步骤。本研究存在一定局限性，本研究为回顾性研究，易受无法控制的偏差源影响，且为单一机构研究，样本量较小，后续需要增加前瞻性研究和扩大样本量为结论提供更多证据。