白癜胶囊联合他克莫司软膏治疗稳定期肝肾不足型白癜风疗效观察

原丽琼，苏战豹，徐圆杰，蔡永莲

(南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州 215009)

白癜风是由于黑素细胞被破坏所致的一种色素脱失性皮肤病。该病以局部或泛发性白斑为特征，临床中主要分为局限型、泛发型以及全身型三种类型。白癜风的病理基础是患者皮损内黑色素细胞功能低下或者是黑色素细胞缺失。流行病学研究显示，白癜风全球发病率为0.5%～2%[1]，我国人群的患病率在0.1%～2%，青壮年多见，且呈逐年升高趋势[2-3]。该病常发于受阳光照晒以及摩擦损伤的部位。白癜风易诊难治，发病机制尚不清楚，目前临床治疗手段多样，但疗效不一。治疗上可采用外用药、系统用药及物理治疗等多种治疗方案，但总体疗效并不满意。白癜胶囊为我院自制制剂，以清肝补肾为主，兼有祛风通络、养血活血为组方原则，应用多年，临床疗效确切。本研究观察了白癜胶囊联合他克莫司软膏治疗稳定期肝肾不足型白癜风的效果，以期能为临床治疗提供依据。

1 资料和方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 经临床表现及实验室检查，符合2018年中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组制订的白癜风诊疗共识[4]，具备以下2条者即可诊断为稳定期白癜风：①白癜风疾病活动度评分(VIDA)为0分；②临床特征：瓷白色白斑，边界清楚或有色沉；③无同形反应(≥ 1 年)；④Wood 灯：Wood灯下白斑呈现白色，界限清楚，皮损面积不大于目测面积。

1.1.2中医诊断标准 参照中华中医药学会皮肤科分会2017年制定的白癜风中医治疗专家共识[5]，辨证为肝肾不足，兼有肝郁气滞型。患病时间较长，皮损呈乳白或瓷白色，边界较清；可伴腰膝酸软、头晕目眩等症状，舌质红，少苔，脉沉细或细数。多兼有情志抑郁、胸胁胀痛等肝郁气滞的表现，妇女可有痛经、月经不调、乳房胀痛等症状。

1.2纳入标准 ①符合稳定期肝肾不足型白癜风的中西医诊断标准；②年龄16～60岁，就诊前1个月内未使用可能影响色素的化妆品或药品；③近2个月内未接受任何白癜风治疗；④受试者签署知情同意书并能严格遵守治疗方案。

1.3排除标准 ①不符合稳定期肝肾不足型白癜风诊断标准者；②治疗前2个月内接受过白癜风的药物或物理治疗者；③有传染性疾病的患者；④有高血压、糖尿病、心脑血管、造血系统等系统性疾病及肝肾功能异常的患者；⑤有精神性疾病者；⑥孕妇或者哺乳期女性；⑦已知对研究所用药物成分过敏者；⑧酗酒、吸毒及药物滥用者；⑨3个月内参与其他临床试验者。

1.4一般资料 选择2015年10月—2016年10月南京中医药大学附属苏州市中医医院皮肤科门诊就诊的白癜风患者48例，均符合以上纳入排除标准。将其随机分为治疗组和对照组。治疗组24例，其中男10例，女14例；年龄18～60岁，平均33.7岁;病程1～36个月,平均13个月；面部皮损23片，躯干部皮损28片，四肢部皮损11片。对照组24例, 其中男12例, 女12例；年龄19～60岁，平均32.7岁；病程2～36个月，平均12.9个月；面部皮损23片、躯干部皮损28片，四肢部皮损11片。2组患者年龄、性别、病程、皮损情况等一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.5治疗方法 治疗组给予白癜胶囊(院内自制制剂，苏药制字Z04001549，主要成分：熟地、生地、制首乌、黑芝麻、沙苑子、白芍、龙胆草、夏枯草、丹参、红花、当归、远志、合欢皮)联合0.1%他克莫司乳膏(浙江万晟药业有限公司，国药准字H20133244)治疗。白癜胶囊口服，每次3粒，每日3次，饭后温开水送服；0.1%他克莫司乳膏外擦皮损处，每日2次。对照组予0.1%他克莫司软膏于皮损处外用，每日2次。2组均治疗12周。

1.6观察指标

1.6.1临床疗效 参照中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组《白癜风临床分型及疗效标准(2003年修订稿)》[6]制定疗效评定标准。痊愈：所有白斑均消失，达到正常肤色；显效：白斑部分减少，达到正常肤色的面积占皮损面积≥50%；有效：白斑部分减少，达到正常肤色面积占皮损面积<50%；无效：白斑未改变或白斑处范围变大。总有效率=(有效例数+显效例数+痊愈例数)/总例数×100%。

1.6.2免疫功能 分别抽取2组患者治疗前后清晨空腹外周血5 mL,取血清，采用流式细胞仪(型号FACSCalibur，美国BD公司生产高速离心机，型号TGL-168，上海安亭科学仪器厂生产)。检测外周血中CD4+、CD8+T细胞的百分比，并且利用功能软件计算CD4+/CD8+比值。

1.6.3中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]肝肾不足证主要临床症状评估量表，观察评估2组患者治疗前后中医症状如失眠、健忘、腰膝酸软、头晕、耳鸣积分，按症状轻重分别计为0,1,2,3分。

1.6.4不良反应 他克莫司软膏在临床使用中有皮肤灼热、刺痛等不良反应报告，因此治疗中观察2组患者不良反应发生情况。白癜胶囊属于中成药，定期进行血常规、尿常规及肝肾功能等常规检查。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗8周和12周, 治疗组总有效率均显著高于对照组, 差异有统计学意义(P均<0.05) 。见表1及表2。

表1 2组稳定期肝肾不足型白癜风患者治疗8周临床疗效比较 片(%)

表2 2组稳定期肝肾不足型白癜风患者治疗12周临床疗效比较 片(%)

2.22组外周血中T淋巴细胞亚群检测结果比较治疗后治疗组CD4+淋巴细胞比例及CD4+/CD8+比例明显高于治疗前及对照组，CD8+淋巴细胞比例明显低于治疗前及对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。对照组治疗后以上各指标未见明显变化(P均>0.05)。见表3。

表3 2组稳定期肝肾不足型白癜风患者治疗前后外周血中T淋巴细胞亚群指标比较

2.32组治疗前后中医症状评分比较 治疗组患者治疗后各中医症状评分均较治疗前明显降低，且显著低于对照组, 差异均有统计学意义(P均<0.05) ；对照组治疗前后中医症状评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组稳定期肝肾不足型白癜风患者治疗前后中医症状评分比较分)

2.42组不良反应比较 治疗过程中治疗组有2处皮损出现轻度红斑，均在面部，对照组有1处(面部)出现轻度红斑及刺痛，未经处理自行消退，2组患者治疗前后血常规及肝肾功能均无明显异常。

3 讨 论

白癜风是一种后天色素脱失性皮肤病，因皮肤黑素细胞功能的消失所致，其发病机制和病因尚不清楚,可能与患者自身免疫、精神因素、黑素细胞自毁机制、氧化应激反应以及遗传等有关[8]，白癜风治疗困难且病情容易反复，至今在临床中尚无良好的治疗手段。目前治疗白癜风的方法有：激素外用和系统性治疗、光疗、移植治疗、钙调神经磷酸酶抑制剂、维生素D3衍生物、中医中药治疗、脱色治疗和遮盖疗法[9]。

研究表明，白癜风患者常伴有免疫功能异常，患处病理活检可发现大量CD4+、CD8+T细胞浸润[10]。白癜风患者的CD4+/CD8+比例失调, CD8+T淋巴细胞表达增加，CD4+/CD8+比例降低,从而破坏黑素细胞,并分泌一些炎症介质,如IFN-γ、TNF-α等，这些炎症介质可以使得黑素细胞不断凋亡, 从而加速疾病的发生与发展[3]。

他克莫司乳膏是钙调神经磷酸酶抑制剂，是从链霉素培养液中提取的大环内酯类免疫调节剂，其作用机制是通过抑制钙调神经磷酸酶的活动，以达到抑制T细胞激活和各种细胞因子产生的目的，并且该软膏具有良好的免疫调节活性。现代药理结果表明：他克莫司软膏能够阻碍生成角质形成细胞，同时促进释放干细胞因子，使得黑素细胞不断增殖，并且对于络氨酸酶的活性和表达水平也能起到一定的调控作用[11]。卢宏俐等[12]观察了自体表皮移植术联合他克莫司软膏外用与单一自体表皮移植术治疗白癜风的疗效，结果表明二者联合治疗白癜风的效果优于单一自体表皮移植术，证明了外用他克莫司软膏对白癜风的治疗有效。

白癜风属中医“白驳风”“白癜”“斑驳”范畴。隋·巢元方《诸病源候论》对本病描述:“面及颈项身体皮肉色变白……亦不痒痛，谓之白癜。”《医宗金鉴·外科心法要诀》记载:“此病自面及颈项，肉色忽然变白……并不痒痛。若因循日久，甚至延及遍身。”中医对白癜风的认识历史悠久，认为本病是内外因共同作用而产生的，多因外感风邪侵袭肌肤腠理、肝气郁结或肝肾亏损而致机体气血不和，无力濡养肌肤所致。

在此基础上，我院已故怀国主任创立了以清肝补肾、祛风通络、养血活血为治则的白癜胶囊。该方由熟地、生地、制首乌、黑芝麻、沙苑子、白芍、龙胆草、夏枯草、丹参、红花、当归、远志、合欢皮组成。中医认为肾藏精，肝藏血，精血同源，若肝血不足，无以化精，则皮肤失于濡养，遂生白斑。其方中熟地、沙苑子、何首乌为君药，共奏补益肝肾、填精益髓之功效，肾精充足，肝血得充，则皮肤得以濡养。当归、生地、白芍、黑芝麻以补充肝之藏血不足，以养血补血，共为臣药；病久入络，气滞血瘀，气血不得以正常运行，皮肤毛窍不通，阻滞了气血濡养皮肤的功效，方中丹参、红花活血通络，气血通畅，肝脏之精血方可濡养皮肤之毛窍。情志不遂，肝气郁滞，影响气机的调达、血液的运行，方中加入合欢皮、远志疏肝解郁、安神定志，调畅气机共为佐药；肝郁化火，日久易损耗肝血，肝肾更加亏虚，方中加入夏枯草、龙胆草清肝泻火，同为使药，上方13味药共奏清肝补肾、祛风通络、养血活血的功效。现代药理研究显示，丹参对体外培养的CD8+T细胞的增殖有抑制作用[13]；黑芝麻对TNF-α和IL-10均有正向调节作用，可作为治疗白癜风组方的主要成分[14]；何首乌中的蒽醌苷类化合物AGPMT对于小鼠的细胞和体液免疫有调节作用，可促进T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖，能够起到调节分泌TNF的作用[15]；安方玉等[16]实验证明，高原低氧小鼠经当归治疗后其脾淋巴细胞的增殖能力明显升高，同时NK细胞杀伤活性也有所增强。

本临床结果表明，白癜胶囊联合他克莫司软膏治疗稳定期肝肾不足型白癜风有效率明显高于单用他克莫司治疗，且能明显改善患者的免疫功能及中医症状，且无明显不良反应，但其作用机制仍有待进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。