丹黄祛瘀胶囊联合注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球对子宫内膜异位症合并不孕症腹腔镜术后患者血清炎症因子及性激素水平的影响※

刘 叶 冯春晖 薛 健

(河北省秦皇岛市第二医院妇产科，河北 秦皇岛 066600)

子宫内膜异位症(endometriosos,EMs)临床主要表现为疼痛、月经不调、不孕等，腹腔镜手术是治疗EMs的主要方法，但术后复发率较高[1]。注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球是一种促性腺激素释放激素激动剂，辅助腹腔镜治疗可抑制性激素水平，预防复发，但合并不孕者整体妊娠率较低[2]。中医学认为，EMs主要病机为气虚血瘀，治当补气健脾，活血化瘀[3]。丹黄祛瘀胶囊主要用于治疗气虚血瘀、痰湿凝滞所引起慢性妇科疾病，辅助西医治疗可减少不良反应，提高妊娠率[4]。研究表明，EMs为一种慢性炎症浸润性疾病，长期炎症浸润会导致血清性激素水平改变[5-6]。丹黄祛瘀胶囊是否通过抑制炎性状态、调节性激素水平发挥治疗作用，目前尚缺乏足够的文献研究。2018-03—2019-02，我们采用丹黄祛瘀胶囊联合注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗子宫内膜异位症(EMs)合并不孕症腹腔镜术后患者52例，并与注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗48例对照，观察对炎症因子及性激素水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 EMs诊断标准参照《子宫内膜异位症的诊治指南》[7]；不孕症符合《妇产科学》[8]诊断标准。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]，辨证为气虚血瘀证。

1.1.3 纳入标准 符合EMs及不孕症西医诊断标准；符合气虚血瘀证分型标准；美国生育学会EMs分期标准(r-AFS)Ⅰ～Ⅳ期[10]；均行腹腔镜术；本研究经我院医学伦理委员会批准，告知研究事项后，患者或家属均签署知情同意书。

1.1.4 排除标准 合并恶性肿瘤、子宫腺肌症者；男方性功能障碍或精液异常者；对本研究药物过敏者。

1.1.5 剔除标准 中途退出或随访脱落者。

1.2 一般资料 全部100例均为EMs合并不孕症腹腔镜术后患者，按照随机数字表法分为2组。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.3 治疗方法 月经干净后3～5 d，全身麻醉下，建立CO2气腹，探查腹腔、盆腔情况。根据r-AFS分期实施处理。腹腔镜下切除盆腔异位病灶，分解盆腔粘连，剥离卵巢囊肿，实施输卵管松解术及成形术。

1.3.1 对照组 术后首次月经来潮第1 d，予注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(北京博恩特药业有限公司，国药准字H20093809)3.75 mg，4周1次脐周皮下注射，共3次。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合丹黄祛瘀胶囊(吉林龙鑫药业有限公司，国药准字Z20026010)2粒，每日3次口服，术后3 d开始服药。

1.3.3 疗程及其他 2组均治疗12周，并随访12个月。

1.4 观察指标

1.4.1 实验室指标 2组治疗前后均于黄体高峰期(月经周期第20～23 d)清晨空腹取肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清炎症因子[白细胞介素6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]及性激素[黄体生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)]水平，试剂盒均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.2 妊娠率 治疗后6、12个月随访，统计2组妊娠情况。

1.4.3 不良反应及复发率 不良反应包括潮热盗汗、睡眠障碍、阴道干涩、阴道出血等。随访12个月，统计复发情况。

2 结果

2.1 2组治疗前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较 见表2。

表2 2组治疗前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较

由表2可见，治疗后2组血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后血清LH、FSH、E2水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后血清LH、FSH、E2水平比较

由表3可见，治疗后2组血清LH、FSH、E2水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组随访6、12个月妊娠情况比较 见表4。

表4 2组随访6、12个月妊娠情况比较 例(%)

由表4可见，随访6、12个月，治疗组妊娠率均高于对照组(P<0.05)。

2.4 2组不良反应发生率及复发率比较 见表5。

表5 2组不良反应发生率及复发率比较 例(%)

由表5可见，治疗组不良反应发生率及复发率均低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

腹腔镜手术是治疗EMs的首选方法，但难以彻底清除侵袭组织较深病灶，术后5年复发率高达40%～50%[11]。注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球可作用于垂体前叶，抑制LH、FSH、E2等性激素水平，加速子宫内膜吸收、萎缩，发挥“药物性切除”作用。也能通过抑制子宫内膜细胞增殖、分化等途径，控制子宫内膜微小病灶的发展，预防腹腔镜术后复发[12]。但长期应用会诱发围绝经期症状，增加远期骨折风险。尽管“反向添加疗法”可规避这一现象，但用药时间、用药剂量等仍无统一标准，一定程度上限制了注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球术后辅助治疗效果[13]。

EMs属中医学“崩漏”“痛经”“癥瘕”“不孕”等范畴，多因脾肾两虚、肝郁气滞、寒凝血瘀所致。《景岳全书·妇人规》云“妇人久癥宿痞，脾肾必亏……气联子脏则不孕”，《丹溪心法·妇人》云“经水将来作痛者，血实也……临行时腰痛腹痛，乃是郁滞有瘀血”，可见气虚血瘀为EMs病理基础，中医治疗多采用补气健脾、活血化瘀、散寒止痛等法[14]。手术属金刃所伤，正气受损，气虚则推动无力，血行不利而成血瘀。丹黄祛瘀胶囊广泛应用于各种妇科疾病中[15]。方中丹参、黄芪、鸡血藤、党参补气固表，养心健脾，活血止痛，共为君药；莪术、三棱、土鳖虫、延胡索活血化瘀，消痰散结，共为臣药；肉桂、全蝎、川楝子、当归活血行气，散寒止痛，共为佐药；土茯苓、败酱草、鱼腥草清热解毒，祛痰利湿，共为使药。诸药合用，共奏补气健脾、活血化瘀、散寒止痛之功。

潘惠兰等[16]研究认为，中西医结合治疗可从不同靶点发挥治疗作用，预防腹腔镜术后复发，提高EMs合并不孕症妊娠率。本研究结果显示，治疗组随访6、12个月妊娠率均高于对照组(P<0.05)，治疗组不良反应发生率及复发率均低于对照组(P<0.05)，所得结论也支持文献[16]观点。

EMs发病机制尚不完全明晰，免疫炎症假说认为，EMs为免疫相关性慢性炎性浸润性疾病。IL-6由巨噬细胞分泌，有较强的促炎及免疫调节能力。IL-8由单核-巨噬细胞分泌，能促进间质细胞增生，参与EMs进程[17]。TNF-α可促进子宫内膜间质细胞分泌IL-6、血管内皮生长因子，降解细胞外基质，协同诱导EMs的发生[18]。现代药理研究证实，丹黄祛瘀胶囊中黄芪、丹参、莪术、三棱、延胡索等均具有降低炎性反应、提高免疫功能的作用[19-20]。也有文献研究报道，丹参、黄芪、鸡血藤、党参等中药组方可降低子宫腺肌病模型小鼠子宫内膜腺体及间质炎性浸润分级[21]。临床研究表明，黄芪、丹参、当归、莪术等为主要成分组成的疏肝化瘀汤能降低EMs患者血清TNF-α含量[22]。本研究结果显示，治疗后治疗组EMs合并不孕症腹腔镜术后患者血清IL-6、IL-8、TNF-α低于对照组(P<0.05)，这也是丹黄祛瘀胶囊辅助治疗EMs的可能作用机制之一。

EMs属于性激素依赖性疾病，血清LH、FSH、E2表达异常是其典型的病理生理特征。注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球主要通过促进垂体分泌功能，抑制卵巢性激素的分泌[23]。丹黄祛瘀胶囊则可通过调节免疫、改善子宫内膜微循环、抑制血管新生等多种途径发挥治疗作用。本研究结果显示，治疗组EMs合并不孕症腹腔镜术后患者血清LH、FSH、E2水平均明显低于对照组(P<0.05)。

综上所述，丹黄祛瘀胶囊联合注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球可能通过抑制炎性反应、下调性激素水平等途径治疗EMs合并不孕症腹腔镜术后，实现提高妊娠率、降低不良反应及复发率的目的。但丹黄祛瘀胶囊联合注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球通过何种路径影响炎症因子、性激素水平，以及对不同r-AFS分期EMs患者的影响，均需要后续研究不断探索完善。