天麻钩藤颗粒对肝阳上亢型原发性高血压血压变异性及血管内皮功能的影响

叶 悦 张家美 乔 亮 梁越凤

(上海中医药大学附属上海市中西医结合医院心病科，上海 200082)

原发性高血压是一种以体循环动脉血压升高为主要特征的常见心血管疾病，多由基因遗传所致[1]。血压变异性是指一定时间内血压波动程度，是反映患者血压稳定程度的客观性指标。近年来，临床研究证实，血压变异性与高血压靶器官的损伤程度密切相关，血压变异性越大，其对心、脑、肾等高血压靶器官的损害程度越大，增加了不良心血管事件的发生风险[2-3]。由于原发性高血压患者大多合并血压变异性，因此目前临床对其治疗除积极控制血压水平外，也越来越关注如何降低血压变异性，以减少靶器官损伤，降低患者致残率和死亡率。现代医学对原发性高血压患者的降压效果十分明显，但患者需长期甚至终身服药，药物不良反应较多[4]。中医学认为，原发性高血压属本虚标实之证，以肝肾阴虚为本，痰浊、瘀血内蕴为标，肝阳上亢是其常见的中医证型之一。中医药治疗原发性高血压通过辨证论治，能多方面、多靶点调节血压变异性，减轻心、脑、肾等靶器官损伤，具有平稳调节血压变异性和昼夜节律的独特优势[5]。天麻钩藤颗粒由古方天麻钩藤饮加减而来，可治疗由肝阳上亢引起的头痛、头晕、头胀、眼花、耳鸣、失眠、震颤等症。临床试验证实，天麻钩藤饮能有效降低原发性高血压患者24 h平均舒张压和24 h平均收缩压，降低血压变异性，保护血管内皮功能[6]。2018-01—2019-12，我们在马来酸左氨氯地平片治疗基础上应用天麻钩藤颗粒治疗肝阳上亢型原发性高血压60例，并与单纯应用马来酸左氨氯地平片治疗60例对照，观察对患者血压变异性及血管内皮功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《中国高血压防治指南2018年修订版》[7]中原发性高血压的诊断标准：未使用降压药物，连续3次非同日测量血压，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中头痛、眩晕诊断标准，辨证为肝阳上亢，主症：头晕，头痛，目眩，烦躁易怒；次症：口干，口苦，面红，目赤，赤溲，便秘；舌质红，苔黄，脉弦数。

1.1.2 纳入标准 符合以上西医诊断标准及肝阳上亢辨证标准；年龄18～75岁；血压水平分级为1、2级患者；入院前2周未服用降压药物；本研究通过医院医学伦理委员会审核，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 血糖控制不佳，空腹血糖(FPG)>11.1 mmol/L者；继发性高血压者；合并急性冠状动脉综合征或高血压急症者；合并高尿酸血症者；合并肝、肾、脑、造血系统等严重病变者；入院6个月内合并急性心肌梗死、严重脑血管意外及采用大型手术治疗者；体质量指数(BMI)>30者；过敏体质及对本研究用药成分过敏者；哺乳期和妊娠期女性；合并严重精神疾病患者。

1.2 一般资料 全部120例均为我院心病科门诊患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组60例，男38例，女22例；年龄25～75岁，平均(61.19±5.36)岁；病程3～11年，平均(7.21±1.87)年；血压水平分级：1级26例，2级34例。对照组60例，男39例，女21例；年龄23～75岁，平均(61.28±5.43)岁；病程3～12年，平均(7.29±1.91)年；血压水平分级：1级25例，2级35例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予马来酸左氨氯地平片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20030690)5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予天麻钩藤颗粒(成都九芝堂金鼎药业有限公司，国药准字Z51021084)5 g，每日3次开水冲服。

1.3.3 疗程及其他 2组治疗期间均清淡饮食，保证充足睡眠和适当运动，戒烟酒，疗程均为8周。

1.4 观察指标及方法 ①对2组患者治疗前后中医症状头晕目眩、头痛、烦躁易怒、面红目赤、便秘进行评分比较，按症状轻、中、重度分别记2、4、6分[8]。②使用便携式动态血压仪对患者24 h动态血压进行监测，日间血压监测时间为6:00～22:00，间隔时间为30 min，夜间血压监测时间为22:00～次日6:00，间隔时间为1 h，主要监测项目为日间平均收缩压、夜间平均收缩压、24 h平均收缩压、日间平均舒张压、夜间平均舒张压、24 h平均舒张压，并计算血压变异性指标，主要包括日间收缩压标准差、夜间收缩压标准差、24 h收缩压标准差、日间舒张压标准差、夜间舒张压标准差、24 h舒张压标准差。③血管内皮功能指标检测：采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血3 mL，以3000 r/min离心1 min，分离上清液，采用免疫放射法检测内皮素-1(ET-1)水平，试剂盒由北京福瑞润泽生物技术有限公司提供；硝酸还原酶法检测一氧化氮(NO)水平，试剂盒由北京百奥莱博科技有限公司提供；酶联免疫吸附(ELISA)法检测内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，试剂盒由康肽生物科技(北京)有限公司提供。

1.5 疗效标准 临床控制：血压恢复至正常水平，疗效指数>95%；显效：舒张压降低>10 mmHg，且恢复至正常水平，或舒张压虽未降至正常水平，但降低>20 mmHg，疗效指数70%～95%；有效：舒张压降低<10 mmHg，但在正常范围内，或舒张压降低10～19 mmHg，但未达正常范围，或收缩压降低>30 mmHg，疗效指数30%～69%；无效：血压无明显改善，疗效指数<30%[8]。疗效指数=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。总有效率=(临床控制+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后中医症状评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医症状评分比较 分，

由表2可见，2组治疗后头晕目眩、头痛、烦躁易怒、面红目赤、便秘评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后降低更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后动态血压比较 见表3。

表3 2组治疗前后动态血压比较

由表3可见，2组治疗后日间平均收缩压、夜间平均收缩压、24 h平均收缩压、日间平均舒张压、夜间平均舒张压、24 h平均舒张压均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后降低更明显(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后血压变异性指标比较 见表4。

表4 2组治疗前后血压变异性指标比较

由表4可见，2组治疗后日间收缩压标准差、夜间收缩压标准差、24 h收缩压标准差、日间舒张压标准差、夜间舒张压标准差、24 h舒张压标准差均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后降低更明显(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后血管内皮功能指标比较 见表5。

表5 2组治疗前后血管内皮功能指标比较

由表5可见，2组治疗后ET-1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，NO、eNOS水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组ET-1水平低于对照组(P<0.05)，NO、eNOS水平高于对照组(P<0.05)。

3 讨论

原发性高血压主要是因患者体内血管内皮功能出现异常导致无法维持正常血压范围所致，目前已成为老年人群最常见的心血管病变之一。血压变异性是指血压在一定时间内(通常为24 h)出现波动的范围，健康人体收缩压和舒张压在24 h内多会出现25%的波动范围，而正常的血压波动幅度是维持人体内环境稳定及保护心、脑、肾等靶器官的重要基础。血压变异性与体液调节、神经调节、压力反射、炎症因子及血管内皮功能等多种因素相关，当任何因素发生紊乱后，肾素—血管紧张素—醛固酮系统分泌及合成量会明显增加，动脉血管结构发生重塑，血管收缩能力明显提高，导致血压波动幅度显著增大[9]。血压变异性增加后会改变动脉血管的纵向剪切力，促使酯类物质聚积在血管壁上，损伤血管内皮，最终导致心、脑、肾等靶器官结构和(或)功能发生异常[10]。现代医学治疗原发性高血压主要以药物干预为主，可选择的药物种类有血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂及利尿剂等。本研究中对照组应用马来酸左氨氯地平片为钙离子拮抗剂，能有效阻滞血管平滑肌细胞的钙离子通道，在降压同时，有效保护心血管功能，但患者需长期甚至终身用药，增加了肝肾负担。

中医学认为，原发性高血压属头痛、眩晕范畴，肝肾阴虚、肝阳上亢是其重要发病机制，主要因肝之阳气过度升腾，无以为制而成，其证候特征为上实下虚，或始于肝阳有余而耗损肝阴和肾阴，或始于肝肾阴虚，其阴不足，最终导致肝肾阴液亏损，肝阳上扰，治宜平肝熄风，潜降亢阳，滋阴养液。天麻钩藤颗粒中天麻、石决明、钩藤平肝熄风，为君药。黄芩、栀子泻火清热，为臣药。桑寄生、杜仲补肝益肾，益母草活血，清热，利水，茯苓、首乌藤安神定志，牛膝补益肝肾，活血通经，引火下行，为佐使药。全方有补有泻，共奏平肝熄风、潜降亢阳、补益肝肾之功。现代药理研究表明，天麻中有效成分能通过调节血管紧张素Ⅱ和ET水平而发挥良好的降血压作用，另外天麻还有抗眩晕、保护心肌细胞、抑制血小板凝聚、预防血栓形成、保护神经细胞及提高机体免疫力等多种药理作用[11]；石决明有较好的降压疗效，尤其对长期紧张诱发的高血压控制效果更明显[12]；钩藤有效成分钩藤碱能有效阻滞交感神经过度兴奋，并能诱导外周血管扩张，对抗细胞内钙离子释放，对原发性高血压有确切疗效[13]；黄芩中黄芩苷能通过抗氧化和抗脂而发挥保护血管内皮细胞功能的作用，另外黄芩还有保护心脑血管和改善机体免疫力的作用[14]；桑寄生有降血压、降血糖、降血脂及保护神经细胞作用[15]；杜仲中多种有效成分均有良好的降压作用，机制可能与调节血管内皮功能、肾素—血管紧张素水平及舒张动脉血管有关[16]；首乌藤有镇静、催眠、降血糖、降血脂、抗氧化及保护血管内皮功能的作用[17]。

血压变异性升高后导致组织血液灌注量改变，对血管内皮损伤较大。血管内皮细胞覆盖于血管内膜表面，是细胞外液与血液之间物质交换及维系液体渗透压平衡的重要屏障，其在神经刺激和血流机械刺激作用下会分泌和释放ET、NO，进而调节血管的收缩和舒张功能。血管内皮中的NO在生理状态下由eNOS催化左精氨酸氧化为左瓜氨酸过程中生成，NO、eNOS通过舒张血管的作用以达到控制血压目的，ET有收缩血管、促进血管内皮增生作用。正常情况下，ET与NO相互拮抗，共同维系血管内皮正常功能[18]。当血压变异性升高后，血管内皮细胞受到损伤，ET大量释放入血液，导致血浆ET-1水平异常升高，另一方面动脉血管壁中NO系统受损，导致血浆NO及eNOS水平显著降低[19]。本研究结果显示，2组治疗后ET-1水平降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)，NO、eNOS水平均升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)，提示在马来酸左氨氯地平片治疗基础上联合天麻钩藤颗粒口服，能更有效地改善原发性高血压患者的血管内皮功能。同时，治疗组动态血压和血压变异性均低于对照组(P<0.05)，说明天麻钩藤颗粒联合马来酸左氨氯地平片在平稳调节血压变异性和血压节律方面疗效优于单纯应用马来酸左氨氯地平片治疗。结果还显示，治疗组治疗后头晕目眩、头痛、烦躁易怒、面红目赤、便秘评分均低于对照组(P<0.05)，进一步说明天麻钩藤颗粒能有效缓解肝阳上亢型原发性高血压患者的临床症状，提高疗效，与马来酸左氨氯地平片具有协同效应。

综上所述，天麻钩藤颗粒治疗肝阳上亢型原发性高血压，能有效调节患者血压变异性，降压效果可靠，作用机制可能与天麻钩藤颗粒降低ET-1水平，提高NO、eNOS水平，改善血管内皮功能有关。