基于logistic回归分析探究非小细胞肺癌骨髓抑制的危险因素及预测方法

吴晓文，黄银梅，邱潮锋

肺癌是我国目前死亡率最高的恶性肿瘤，其中男性死亡率居恶性肿瘤第一位，女性死亡率仅次于乳腺癌。根据组织类型不同，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中80%以上为NSCLC，也是目前全球范围内致死率最高的恶性肿瘤。美国SEER数据库显示，57%的肺癌病人在首诊时已经发生了远处转移，80%的病人确诊时已失去了手术机会。对于无法手术治疗的NSCLC病人，化疗是改善病人生活质量，延长生存期的主要治疗手段。化疗伴有较多副作用，其中最主要的不良反应为骨髓抑制作用，严重的骨髓抑制作用会导致治疗中断，甚至发生严重感染、休克、死亡等。因此，确定骨髓抑制的风险因素具有重要意义，本研究旨在通过探讨NSCLC病人化疗发生骨髓抑制的风险因素，建立预测模型，有望根据个体差异进行有效干预，减少临床并发症，降低治疗费用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年9月至2019年12月在汕头市潮阳区大峰医院住院治疗的120例NSCLC病人为研究对象，根据美国国立癌症研究院通用不良事件标准对病人化疗后的骨髓抑制状态进行分级，多次住院的病人以其最重的一次为准，以Ⅱ级及以上的病人定为观察组（52例），Ⅰ级及以下的病人定为对照组（68例）。纳入标准：（1）所有病人符合NSCLC相关诊断标准，均经影像学检查、病理穿刺活检或术后病理证实确诊为NSCLC；（2）年龄＜80岁；（3）病例资料完整；（4）在我院进行抗肿瘤药物化疗；（5）首次治疗前未发生骨髓抑制，未接受Gcsf、促血小板生成素、促红细胞生成素等干预治疗；（6）化疗前KPS评分≥70分；（7）病人或近亲属对本研究知情同意，签署知情同意意见书。排除标准：（1）严重心、肝、肾功能障碍；（2）不能耐受化疗；（3）病例资料不完整；（4）年龄＞80岁；（5）术后经病理证实为肺部良性病变；（6）术前或/和术后进行了血小板、白蛋白输注；（7）接受放射治疗病人。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法 使用Excel 2010收集整理两组一般资料和治疗情况，包括性别、年龄、体重指数（BMI）、肿瘤临床分期（TNM分期）、是否发生骨转移、吸烟史（＞20年）、治疗前白细胞是否降低（白细胞计数＜4.0×10）、白蛋白水平低下（＜40 g/L）、具体化疗方案，包括顺铂+吉西他滨（GP）方案，顺铂/卡铂+紫杉醇（TP）方案，顺铂/卡铂+多西他赛（DP）方案，顺铂/卡铂+培美曲塞（AP）方案（化疗药物剂量均依据病人体表面积计算，合并肝、肾功能异常病人以及肾功能及肝功能情况适量降低剂量）、曾接受化疗次数。采用logistic回归分析分析NSCLC病人发生骨髓抑制的危险因素并建立预测模型，根据回归系数进行赋值，根据上述纳排标准重新纳入100例病人采用该模型判定其预测价值。

1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS19.0统计软件分析。观测资料均为计数资料，以例数及百分比表示，采用χ检验比较组间差异。对一般资料和治疗情况中两组差异有统计学意义的指标进行多因素logistic回归分析，并建立回归模型。采用受试者工作特征（ROC）曲线判断回归模型的预测价值。当P＜0.05，表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料和治疗情况比较 观察组和对照组年龄、体质量指数（BMI）、肿瘤临床分期、是否发生骨髓/骨转移、治疗前白细胞是否降低、轻度白蛋白水平低下（30～40 g/L）、曾接受化疗次数、3周内是否进行了放疗比较，差异有统计学意义（P＜0.05），两组性别、吸烟史、化疗方案、曾接受放疗次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 多因素回归分析

2.2.1 回归设计 建立非条件logistic回归模型，以本研究资料为样本，以是否发生Ⅱ级以上的骨髓抑制为因变量状况为应变量，赋值1=是，0=否。以前述单因素分析（表1）中P＜0.10的指标/因素为自变量。初选了年龄，BMI等7个指标作为自变量。此外，化疗方案也进行综合考量后纳入为自变量（其综合考量见后述）。各变量赋值见表2。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α=0.10，α=0.05。

2.2.2 回归结果 共有年龄、发生骨髓/骨转移、治疗前白细胞降低、轻度白蛋白水平低下、化疗方案等5个指标/变量被保留入回归方程（P＜0.05）。其中，化疗方案中的GP或AP方案，对减少发生Ⅱ级以上的骨髓抑制有好的影响（OR＜1），其它各变量及TP化疗方案，均为不利/危险影响因素（OR＞1）。

logistic回归模型：logit（P）=0.486+1.213X1+1.781X2+0.611X3+0.682X4-0.246X5，其中自变量：X1为年龄（≥60岁），X2为发生骨髓/骨转移，X3为治疗前白细胞数＜4.0×109，X4为TP化疗方案，X5为GP或AP化疗方案。

2.2.3 对化疗方案的综合考量 单因素分析结果，发现：从整体看，各种化疗方案在两组的占比无显著性差异。但TP方案却在观察组中占有明显高的比例，GP和AP方案则反为明显低的比例，这可能会对发生Ⅱ级以上的骨髓抑制有影响作用。故进一步整合化疗方案为：其它方案，TP法，GP或AP方案，而后纳入回归。对应的赋值见表2。

表1 非小细胞癌120例一般资料和治疗情况比较/例（%）

2.3 LOG模型的预测价值 采用ROC曲线法探讨上述logistic回归模型的预测价值，其ROC曲线下面积 为0.812，标 准 误0.028，95%CI：0.758～0.867。见图1。

根据前述纳排标准重新纳入100例在我院治疗的NSCLC病人，以发生Ⅱ级及以上的骨髓抑制为阳性样本。经比较，该模型预测的敏感度为92.68%，特异度83.05%，经Kappa检验具有较高的一致性（Kappa系数为0.806）。100例病人的骨髓抑制发生实际情况和上述logistic回归模型预测情况见表4。

表2 回归变量赋值表

3 讨论

NSCLC是除小细胞肺癌外所有的肺癌类型的总称，NSCLC的治疗目前仍然是世界难题，大多数病人在确诊时已经处于晚期，其临床治疗一般根据病人的病理类型、身体机能以及分子遗传学特征进行综合治疗，目前化疗是其最主要的治疗措施，化疗药物中又以铂类药物为主，铂类药物与其它新型化疗药物联合治疗是KPS评分较高的晚期NSCLC病人的标准治疗方案，能有效改善病人的临床症状，提高无进展生存率和远期生存率。但是，化疗药物在阻止癌细胞增殖的同时也会损害正常组织细胞，特别是人体的造血系统，骨髓抑制是化疗最严重的不良反应，会导致粒细胞下降，发热、出血、感染甚至死亡。有研究表明Ⅳ度骨髓抑制相关的治疗死亡率最高能够达到12%。

化疗药物选择性差，在杀伤癌细胞的同时，会直接损伤造血干细胞和骨髓基质细胞。过去曾认为化疗方案是导致骨髓抑制的决定性因素，但是临床实践发现有30%～50%的病人在使用了高剂量的化疗药物治疗后仍未发生Ⅳ度骨髓抑制，但是2%～10%的病人在接受常规剂量的化疗后却仍然出现严重粒细胞下降。可见，化疗方案不是导致骨髓抑制的唯一因素，在化疗前对病人的可能发生化疗后骨髓抑制的风险因素分析有助于为病人制定个体化的治疗方案，对于高风险病人及时给予GMcsf、促血小板生成素、重组人白细胞介素等干预预防治疗，有助于化疗顺利进行，提高病人的生活质量。王林等比较了乳腺癌病人TAC方案和CAF化疗方案，发现TAC方案发生重度骨髓抑制的比率显著更高。蔡瑞娜等发现肝癌病人使用GP方案更容易导致严重骨髓抑制。本研究对Ⅱ级及以上NSCLC病人（观察组）和I级及以下NSCLC病人（对照组）进行单因素研究发现，两组在化疗方案整体比较差异无统计学意义，但具体的化疗方案却有不同的表现。（本研究对象使用的方案仅限于含顺铂在内的一线标准化疗方案）。

表3 logistic回归分析结果

表4 logistic回归模型的预测情况/例

图1 logistic回归预测模型的ROC曲线图

本研究通过对两组病人的一般资料和治疗情况进行单因素分析，发现两组在年龄、BMI、肿瘤临床分期、是否发生骨髓/骨转移、治疗前白细胞是否降低、曾接受化疗次数、3周内是否进行了放疗上差异有统计学意义（P＜0.05），在性别、吸烟史、化疗方案、曾接受放疗次数上差异无统计学意义（P＞0.05）。进一步对差异有统计学意义的单因素进行非条件多因素logistic回归分析，发现年龄、发生骨髓/骨转移、治疗前白细胞降低、轻度白蛋白水平低下、化疗方案等5个指标/变量被保留入回归方程（P＜0.05）。其中，化疗方案中的GP或AP方案，对减少发生Ⅱ级以上的骨髓抑制有好的影响（OR＜1），其它各变量及TP化疗方案，均为不利/危险影响因素（OR＞1）说明随着年龄增加、骨髓/骨转移、白细胞降低、白蛋白水平降低、3周内放疗会增加骨髓抑制的风险。认为机体随着年龄增长，人体骨髓造血机能衰退，生理机能衰退，免疫力下降，因而风险增大。而化疗前白细胞降低则说明这类NSCLC病人在化疗前其粒细胞造血功能本身已经比较低下，因而在进一步化疗后，其耐受性降低，这也可能与化疗前3周内进行过放疗或者是化疗前已发生骨转移有关。肺癌骨转移发生率约为40%～50%，NSCLC骨转移主要影响中轴骨中红骨髓集中部位，骨转移会影响病人的造血功能，化疗前已发生骨转移的病人伴有更大的骨髓抑制风险。白蛋白是血浆中含量最多的蛋白，是机体重要的营养指标，临床研究认为机体的营养状态与病人的耐受能力、不良反应密切相关。李晓兵观察了用多西他赛联合顺铂化疗的195例NSCLC病人的不良反应，发现化疗前轻度白蛋白下降病人Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率显著升高，认为轻度白蛋白低下病人更可能出现明显骨髓抑制。

最后，本研究基于所得的logistic回归模型进行预测价值分析（ROC分析），其ROC曲线下面积为0.812，具有较高的应用价值。经重新纳入100例NSCLC病人进行预测，其敏感度为92.68%，特异度83.05%，Kappa系数为0.806，具有很高的一致性。

当然，本研究的对象仅限于来我院就诊的病人，尚还需要进一步进行前瞻性研究，选择新的一批病人资料来验证该模型的一致性，这将是笔者的下一步工作。