立体定向指导下经颅磁刺激对重型颅脑损伤的治疗价值

李花，许济，田苗，陈斌

据统计，重型颅脑损伤为我国所有创伤中居于首位的致死原因。重型颅脑损伤后常伴有颅内出血及脑水肿，这些因素均可引起颅内压升高，血肿或水肿的占位效应对周围正常脑组织的压迫常导致这部分脑灌注不良，脑血流量减少，进而出现脑供血不足，进而导致脑缺氧缺血性病变。这些不可逆的神经损伤往往导致病人长时间昏迷，对于病人家庭和社会带来了严重的负担，因此，重型颅脑损伤病人的促醒与意识状态的恢复应成为下一步的研究方向。

文献报道，经颅磁刺激（TMS）在昏迷病人促醒方面具有一定作用。一般的TMS作用范围广，对多个脑区均有作用，特异性较差，时有出现癫痫等并发症。而立体定向指导下的经颅磁刺激（stereo‐tactic guided transcranial magnetic stimulation，sTMS）特异性强，作用的脑区较为明确，对周围脑组织的影响较小，有助于改善临床疗效。目前对于sTMS方案在重型颅脑损伤病人是否优于一般的TMS治疗，未见相关报道。鉴于此，我们进行了单中心、前瞻性研究，比较分析了TMS与sTMS对重型颅脑损伤昏迷病人的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月至2019年9月西安交通大学医学院附属三二〇一医院收治的重型颅脑损伤病人90例，年龄22～82岁。根据研究方案采用随机数字表法分为sTMS组、TMS组与常规治疗组，每组各30例。三组病人性别、年龄、入组前格拉斯哥昏迷评分量表（GCS）评分、致伤原因和致伤类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：颅脑CT检查明确诊断重型颅脑损伤，包括硬膜下血肿、硬膜外血肿、颅内血肿以及蛛网膜下腔出血等，GCS评分3～8分。排除标准：合并其他部位如严重胸腹部外伤、严重心血管病变、肝肾功能障碍，以及需要急诊手术治疗等。所有纳入的病人在入组前均已签署知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.3 治疗方法 所有纳入的病人均收入神经科重症监护室（NICU），且严密监测呼吸、血压、心率、脉搏与血氧饱和度。常规治疗组采用重型颅脑损伤的常规治疗，TMS组sTMS组在颅脑损伤常规治疗的基础上，生命体征平稳后分别给予普通经颅磁刺激和立体定向经颅磁刺激治疗。

1.3.1 常规治疗 采用止血、脱水与神经营养药物等，并保持呼吸道畅通等治疗，脱水药采用0.25～2 g/kg甘露醇，连续应3～7 d，观察病情变化，及时完善CT检查，若瞳孔异常改变或CT检查发现颅内出血体积增大，幕上＞30 mL，幕下＞10 mL，中线移位＞5 mm、或GCS评分降低＞1分，排除手术禁忌证后进行手术治疗，同时判定为入组失败。

表1 重型颅脑损伤90例一般资料比较

1.3.2 普通经颅磁刺激治疗 采用丹麦MagVen‐ture Magpro X100磁刺激仪进行治疗，探头线圈选择Cool-B65型磁刺激线圈。将经颅磁刺激探头放置于病人床旁，设定经颅磁刺激仪器参数：MEP模式，强度25 mV，最大强度不超过50 mV，频率1 Hz，刺激时间10 s，间歇2 s。每次持续30 min，每天每位病人刺激1次，磁刺激治疗持续5 d为1个疗程。

1.3.3 立体定向指导下经颅磁刺激治疗 先以病人头颅CT片计算脑干坐标，病人仰卧位置于手术床上，病人头部安装神经导航定位架，并将术前头颅CT扫描信息传输至神经导航工作站，在导航下定位病人脑干，体表相应位置以龙胆紫标记。同样选择丹麦MagVenture Magpro X100磁刺激仪进行治疗，探头线圈选择Cool-B65，并将经颅磁刺激探头固定在头架上，使经颅磁刺激探头精确定位于脑干。设定经颅磁刺激仪器参数：MEP模式，最大强度不超过50 mV，频率1 Hz，刺激时间10 s，间歇2 s。每次持续30 min，每天每位病人刺激1次，磁刺激治疗持续5 d为1个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 根据GCS评价磁刺激治疗7 d后的临床疗效，与实施磁刺激治疗前相比较，治疗后GCS评分增幅≥3则为显效；增幅≥2为有效；增幅＜2或降低为无效。治疗有效率=（显效病人数+有效病人数）/组总病人数。

1.4.2 临床指标 比较三组GCS评分变化、NICU住院时间、平均住院时间，并发症情况。比较各组脑疝、癫痫发生率以及肺感染等发生率。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较 sTMS组治疗有效率（96.7%）明显高于TMS组（80.0%）（χ=4.043，P=0.0444）与常规治疗组（50.0%）（χ=16.70，P＜0.01），见表2。

2.2 三组临床指标比较 第7天sTMS组GCS评分高于TMS组与常规治疗组（P＜0.05），NICU住院时间与平均住院时间sTMS组较常规治疗组均明显减少（P＜0.05），见表3。

表2 重型颅脑损伤90例三组临床疗效的比较

表3 重型颅脑损伤90例三组临床指标的比较/±s

2.3 三组并发症发生率比较 三组脑疝、肺部感染发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。sTMS组癫痫发生率明显低于TMS组与常规治疗组（P＜0.05）。见表4。

表4 重型颅脑损伤90例三组并发症发生率比较/例（%）

3 讨论

经颅磁刺激治疗颅脑损伤是较为创新的方案，国外对于颅脑损伤磁刺激治疗的研究处于初步的探索阶段。2018年Iliceto等对1例37岁既往患有焦虑症和双相抑郁男性，跌倒后发生颅脑损伤进行了回顾。病人伤后焦虑抑郁的病情愈发严重。8个月后接受了重复经颅磁刺激治疗，治疗结束时情绪症状较前明显改善。这例病人的治疗经验为磁刺激治疗外伤后情感障碍提供了证据。而Nielson等在2015年回顾了相关研究文献，探讨了TBI病人重复经颅磁刺激（rTMS）的安全性，并通过具体案例进行了分析，结果表明重复经颅磁刺激刺激耐受性良好，未见明显副作用，病人的抑郁症状在随后的随访过程中持续改善。

重型颅脑损伤往往创伤大，病人长期昏迷，久之更容易出现肺感染、泌尿系感染、下肢静脉血栓等并发症，对病人的排痰及后期恢复十分不利。立体定向指导下的经颅磁刺激治疗是立体定向导航技术与经颅磁刺激技术相结合而衍生出的精准神经电生理技术，经颅磁刺激仪通过产生时变磁场诱发出感应电场，进而在大脑皮层产生感生电流，作用于脑组织，刺激神经细胞产生神经冲动。研究发现，0.3～1.0 Hz rTMS治疗颅脑损伤可发挥脑保护作用，有助于恢复病人意识状态。

经颅磁刺激（TMS）治疗可发出并传递短电磁脉冲，可无衰减透过颅骨，以无创，可逆的方式对神经电生理活动进行干预。因此，将线圈放置在正确的部位至关重要。神经导航仪是一种无框立体定位设备，可使用多种影像学数据如CT、磁共振成像（MRI）数据来指导TMS线圈放置。经检索仅获得2004年Neggers等的相关研究，其利用功能磁共振成像和运动诱发电位验证立体定向神经导航引导经颅磁刺激方法，研究结果表明：神经导航仪是用于图像引导TMS线圈放置的可靠方法。

本研究中我们首先将病人头部CT数据进行注册，将3D光标移动到屏幕上病人皮肤渲染对应的解剖界标处，并进行测量。使用计算刚体变换法，进行整合，可实时显示设备相对于头部，大脑结构和激活区域的位置，从而实现TMS线圈的精确放置。神经导航仪通过在预定点周围刺激3 cm×3 cm位置来验证刺激区域的神经功能，位置在单个CT数据指导下在头皮上进行标记，同时记录运动诱发电位（MEP）。相比之下，如果说Neggers等的研究是对立体定向经颅磁刺激的初步探索，那么本研究就是对该项技术临床疗效的进一步论证。Nielson等的研究结果表明，经颅磁刺激的治疗效应不仅限于当时，更在治疗后产生持续效应，所以我们选择在1个疗程结束后的7天进行评估。

本文结果提示，与普通经颅磁刺激以及常规治疗组比较，立体定向指导下的经颅磁刺激治疗总有效率明显增高，NICU住院时间明显缩短，GCS评分提高明显，癫痫发生率明显降低。脑疝与肺感染等发生率无明显变化。这与谢嘉涛等、吕超等的研究结果类似，并进一步确定了立体定向指导对于重型颅脑损伤病人经颅磁刺激治疗的优势及意义。立体定向指导下经颅磁刺激治疗方案的优势在于：①立体定向指导下经颅磁刺激治疗方案通过精准定位，对于其他部位脑组织的影响尽可能减少至最低。刺激作用靶点明确，对于病人的康复及促醒目的性更强。普通经颅磁刺激治疗缺乏立体定向指导，刺激脑区范围广，作用靶点不明确，且可能对损伤部位周围脑区造成不可控制的刺激，存在诱发癫痫的风险。②立体定向指导下的经颅磁刺激治疗方案经过一次定位可反复多次刺激，可重复性强，促进了病人觉醒，进而改善病人排痰及通气功能，对于缩短病人NICU住院时间及平均住院天数有重要的意义，从另一方面也减轻了病人的经济负担。

综上所述，立体定向指导下的经颅磁刺激治疗方案有助于促进重型颅脑损伤病人的觉醒，改善预后，减少了住院时间，降低了脑疝的发生率，从而提高了临床疗效。