基于数据挖掘的中医药治疗不孕症组方用药规律分析

孙占东，刘嘉，曾庆琪

我国二孩政策的落地实施，促进了国民生育意愿的增强，因而“排卵障碍”“输卵管阻塞”等医学生殖健康问题凸显成为困扰家庭与社会的难题。不孕症再次成为临床医学关注的热点。中医作为祖国传统医学，自古就对不孕症有着深入的研究与认识，在治疗不孕症方面可谓内容丰富、效果显著。多部经典中医古籍，例如《黄帝内经》《诸病源候论》《千金要方》等就有提及“无子”“全不产”“断绪”病症，且中医研究依据不孕症的病因、病机、症候逐步形成了辨证论治的思想。本研究应用由中国中医科学院中药研究所开发的“中医传承辅助系统（V2.5）”，对中医药治疗不孕症方剂的组方用药规律进行挖掘，充分解析其中的药物频次、性味归经、核心药对等规律，以期为不孕症的预防和治疗提供借鉴。同时，基于平台的数据挖掘算法，可获得新的中药治疗不孕症处方，从而为临床治疗不孕症的新药发现提供参考。

1 材料与方法

1.1 方剂来源 方剂来源于《中医方剂大辞典》、方剂现代应用数据库（国家人口与健康科学数据共享服务平台）、《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》（简称《中药成方制剂》）。分别以“不孕”“无子”“断续”“全不产”等关键词对上述数据库及典籍进行检索，获得初始方剂检索数据，数据收集截止点为2019年5月。

1.2 方剂筛选 对《中医方剂大辞典》、方剂现代应用数据库、《中药成方制剂》检索获得的数据进行整理，在方剂主治功效中，应明确提及至少一个检索关键词。对存在以下情况的方剂进行排除：单味中药或组成不完整；外用方剂；同一方剂在不同数据库中重复，仅取其一；方剂中药组成相同，名称不同，仅取其一。

1.3 方法

1.3.1 分析软件 利用由中国中医科学院中药研究所研发的“中医传承辅助系统（V2.5）”进行中医药治疗不孕症的方剂数据挖掘。

1.3.2 处方的录入与药名规范 对方剂检索结果按照筛选标准进行严格纳入，将最终所得方剂录入中医传承辅助系统（V2.5）。同时，以2015年版《中国药典》为标准，对不同地域、异名同药的中药，进行统一规范化预处理，统一为标准同一中药名称收录，如“元芪”“黄耆”等统一为“黄芪”。由于中药炮制后，功效有所差异，如“甘草”与“炙甘草”，从功用角度考量，对炮制过的中药，不进行名称的统一，单独列入数据库。对于数据源方剂中包含的“一名多药”中药材，如描述为“芍药”，未确定是“白芍”或是“赤芍”，需通过方剂的主治、药物的功效、查阅相关资料以及专业经验，确定其真实用药名称录入。数据的录入由双人完成，以确保数据准确性，从而为数据挖掘提供可靠保障。

1.3.3 数据分析 基于中医传承辅助平台（V2.5），利用软件中的“统计报表”“数据分析”模块功能对录入的方剂数据进行用药规律挖掘，挖掘内容包括药物频次统计、性味归经、组方规律、新方分析等。

2 结果

2.1 用药频次统计 严格依据方剂筛选与数据录入条件，分别收录《中医方剂大辞典》265首、方剂现代应用数据库13首、《中药成方制剂》18首，共计296首中医药治疗不孕症方剂，包含347味中药。对各味中药在方剂中出现的频次与频率进行统计，提取频率大于20%的药材以频次从高到低进行列出，见表1。

2.2 性味归经分析结果 在中医传承辅助平台统计报表系统中，对不孕症用药的基本信息进行统计，包括四气、五味、归经。通过表2可知，治疗不孕症的中药材以温性为主，占比超过50%；五味分布以甘、辛、苦为主。药物归经统计以肝、脾、肾、心占多数，频次超过1 300次，见表3。

表1 治疗不孕症方剂中频率大于20%的中药材

表2 治疗不孕症方剂四气、五味分布

表3 治疗不孕症方剂归经分布

表4 治疗不孕症方剂的药物组合模式（支持度≥20%）

表5 中医药治疗不孕症药物组合的关联规则分析结果（置信度≥90%）

2.3 组方规律分析结果 应用中医传承辅助平台数据分析系统中的组方分析功能，对全部方剂进行组方规律分析，分析内容包括药物组合模式、药物关联系数、核心药物网络展示及相似方剂分析。

2.3.1 基于关联规则的药物关联分析结果 基于软件的关联规则算法，将“支持度个数”设置为60，即提取在全部方剂中出现占比至少为20%的药物组合；将置信度设置为0.9，即提取“-＞”左边药物出现时，“-＞”右边药物出现概率≥90%的药物组合。药物组合模式情况、药物组合的关联分析结果如表4，表5所示。

2.3.2 核心药物网络展示及相似方剂分析 在大于20%频次出现的药对中，共计包含9味常用中药，分别为当归、川芎、熟地黄、茯苓、人参、白芍、甘草、香附、白术。将这9味中药依据其关联规则，进行网络展示，结果如图1所示。同时，将这9味常用药物作为组合与全部收录的296首进行相似分析，发现相似度超过60%的方剂5首，结果见表6。

2.4 基于熵聚类的核心组合分析与新处方分析应用“中医传承辅助平台”数据分析模块中的“新方分析”功能，以改进的互信息法分析全部296首方剂，依据方剂数量及以往经验将“相关度”设置为8、“惩罚度”设置为2，进行聚类分析，得出16组药物核心组合，见表7。在药物核心组合的基础上，进一步通过无监督熵聚类，衍生出新的处方8首，见表8。

表6 中医药治疗不孕症常用药物组合相似方剂分析结果

图1 中医药治疗不孕症常用药物组合网络示意图

表7 用于不孕症新方聚类的核心组合

表8 治疗不孕症候选新处方

3 讨论

3.1 不孕症的中医认识 不孕症是一种妇科常见的疑难病种，依据有无孕育史，分为原发性不孕（全不产）和继发性不孕（断续），WHO已将其列为影响人类生活和健康的三大主要疾病之一。中医学对不孕症的研究源远流长，在病因、病机方面形成了独特的见解。中医学认为，不孕症由肾虚（精血乏源、冲任不足），肝郁（冲任不能相资），脾虚（血脉失畅、气血不合），瘀滞（淤血阻滞冲任），痰湿（痰湿阻滞胞宫）等多因素导致，与先天禀赋、后天环境、个人情志紧密相关。与西医的“下丘脑—垂体—卵巢轴”对女性生理功能的调控体系相对，中医妇科名家罗元恺教授依据女子生殖生理过程更是提出了“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴观点，认为该生殖轴是女性生殖功能与性周期调节的核心。若肾气虚衰，精血亏虚，天癸不足，冲任失调，气滞血瘀，实邪阻胞，则生殖轴失调，易导致妇女不孕。

3.2 不孕症方剂中药名称的规范化与标准化 对于不孕症方剂中药名称的规范化与标准化，在本研究中涉及两个问题，一是对于炮制品的区别，二是对于“一名多药”真实用药名称的区别。中药炮制是中医用药的特点之一，炮制后的中药在性味、功效、趋向归经等方面都会发生变化，从而最大限度地发挥治疗效果。本研究所收录的不孕症方剂中药，对炮制品与生品作为不同中药进行录入，可凸显原始方剂的用药特点。例如“甘草”与“炙甘草”，生甘草味甘偏凉，具有补脾益气，缓急止痛等用途；炙甘草味甘偏温，具有滋阴养血，益气通阳等用途。张仲景《伤寒论》中最早对“炙甘草”进行了记载，其后著作效仿使用，在《药典》也将其作为两种药物收录。在部分收录的方剂中，对于真实用药药材描述并未准确，存在“一名多药”现象，例如在《摄生众妙方》卷十一记载的“琥珀调经丸”中，包含中药“芍药”，但未明确说明是“白芍”或是“赤芍”。而白芍具有养血调经，敛阴止汗功效，用于血虚萎黄，月经不调等；赤芍具有清热凉血，散瘀止痛功效，用于热人营血，肝郁胁痛等，两者功效主治上存在差异。对于炮制品及真实用药药材的辨别，在本研究中主要依据方剂的功用及主治、查询相关文献资料、研究人员的专业经验尽可能确定，但仍存在无法辨识的问题。为保证数据的准确性，确保挖掘出中医药治疗不孕症的用药规律，对于无法辨识的药材，依据原始方剂中的中药名称记录。

3.3 不孕症用药药物频次，四气、五味、归经分析通过本次数据挖掘结果可知，中医药治疗不孕症使用频次较高（前10位）的药物有当归、川芎、熟地黄、白芍、茯苓、人参、甘草、香附、白术、牛膝。研究表明，当归、白芍、熟地黄属补虚药下属分类的补血药，功效以补血滋阴、益精填髓、养血调经、行气解郁为主；人参、甘草、白术属补虚药下属分类的补气药，功效以复脉固脱、补脾益气、健脾安胎为主；川芎、牛膝属活血化瘀药下属分类的活血药，功效以活血行气，逐瘀通经，引血下行为主。可以看出，中医药治疗不孕症以补血、补气药为主，其次为活血化瘀药，并常辅以理气、利水消肿类药物。

用药之四气以温为主，其次为平寒，极少用凉性，从侧面反映出不孕症的病因病机。温性中药多具有温中、助阳、散寒等作用；平性中药药性调和、不显寒热，多为健脾和胃、调和阴阳之用；寒性中药多具有清热、凉血、泻火等作用，能够减轻或消除肝郁所化之火；不孕症妇女常伴有肾阳不足，胞宫虚，因此凉性所用较少。用药之五味，以甘、辛、苦之主。甘味具有补、缓、和的特性，能够补益缓急、和中药性，常用于气血虚弱、脾胃不和等；辛味具有散、行的特性，能够行气、行血、化湿，常用于气滞、淤血、湿阻等；苦味具有泻、燥、坚的特性，能够清热泻火、燥热祛湿，泻火存阴，常用于寒湿、通泻、降逆等。不孕症的用药归经，主要以肝、脾、肾为主。肾在“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴中起主导作用，且肝肾同源、脾肾互根，因此用药常以疏肝益肾、补脾理气为主，与不孕症病因相符合。

3.4 不孕症常用药物组合，常用药组与相似方剂分析 在中医药治疗不孕症的26个常用药物组合中（支持度≥20%），当归-川芎药对使用度最高，用药频度为124次，占比为41.89%，其为临床中医妇科用于养血补血遣药组方常选药味组合，具有活血化瘀、行气开郁、调经止痛的功效。当归-白芍使用次之，在张仲景撰著的《金匮要略》中，对当归、白芍之配伍药效进行了论述，其主要有滋阴养血、调补冲任，养血柔肝、温经祛瘀之功效。使用频度第三的药组为当归-熟地黄，当归补血和血、活血止痛，熟地黄益肾纳气、补血养肝。二药伍用，滋阴补血，益肾填精之功益彰。现代研究表明，当归-川芎药对偏于活血，当归-白芍药对偏于补血，当归-熟地黄药对补血、活血作用均较强。而“当归、川芎、白芍、熟地黄”这四味药材，即为“四物汤”，正是中医补血、养血的经典方。常用药物组合分析从用药组合角度验证了不孕症的发病关键，为临床辨治不孕症的经验用药提供思路。

通过不孕症组方药物关联度分析，可展现治疗不孕症主要药物间的相互关系及组方配伍特点。所得26个常用药组包含的9味药物，与用药频次最高的前9味中药（当归、川芎、熟地黄、白芍、茯苓、人参、甘草、香附、白术）相同，可认为不孕症的治疗方剂以补血、活血、补气类药物为基础方，再依据中医的“异病同治、同病异治”思想进行加减药物而成。例如，这9味药物构成的治疗不孕症的核心药组正是胜金丸（《医略六书》卷二十七）的基础方，另加桂心，白薇，延胡索即可成方。该方主治经迟不孕、脉虚者，具有补血滋冲任、养血营经脉、扶元补气，鼓运脾元、解郁调经、血气内充，解散寒滞之功效。

3.5 新生成候选方剂分析 传承平台软件通过复杂系统熵聚类生成16个核心药物组合，在此核心组合基础上，进行无监督的熵层次聚类，提取新方8个。对于新处方的组成分析与应用，仍需要大量的临床研究进行评价。但初步对药物的性味归经与功效作用进行分析可知，其主要以温性药物为主，例如：赤石脂、白芷、羌活、红花等；归肝经、脾经、肾经居多，例如：防风、独活、赤芍、穿山甲等；功效方面补虚药、化湿药、温里药、活血调经药占主导地位，与中医药治疗不孕症常以滋补肝肾、散寒止痛、补火助阳、活血通经之法相吻合。

4 结论

中药种类繁多，应用更是灵活多变，不同的方剂组成对于不孕症的治疗强调“人是有机整体的思想”，以达到中医整体观念和辨证论治始终统一的最终目的。本研究通过方剂的数据挖掘，在一定程度探索出中医治疗不孕症的用药思想和用药规律，分析并总结了不孕症方剂常用药物、药对，药物四气五味归经，更是在已有方剂的基础上，挖掘出新的方剂处方，为进一步研究不孕症的用药规律及新药研发提供了参考依据及启示。