腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌60例

高艳艳，李巧莉，何玉萍

卵巢癌是妇科恶性肿瘤之一，发现时多是中晚期，肿瘤细胞减灭手术治疗及传统全身静脉化疗疗效不佳，且复发率高，卵巢癌病死率高的主要原因是腹腔种植转移，它也是影响腹腔恶性肿瘤治疗疗效的主要原因，提高腹腔恶性肿瘤病人的存活率和生活质量、降低病死率是临床需要解决的课题。腹腔热灌注化疗成为新兴的腹腔恶性肿瘤治疗的辅助治疗手段，腹腔内的剩余肿瘤组织、微小的残留病灶可以用它进行有效的治疗，从而达到减少转移，控制肿瘤复发的目的，对于提高肿瘤病人的生存时间、改善肿瘤病人的生活质量具有重要的意义。本研究对卵巢癌术后病人采用腹腔热灌注联合静脉化疗治疗，取得了良好的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年4月至2018年4月在黄河三门峡医院接受治疗的卵巢癌病人120例，对其进行卵巢癌肿瘤细胞减灭术，术后采用随机数字表法分为观察组与对照组，每组60例，对照组（紫杉醇+顺铂化疗）年龄（49.2±2.20）岁，卵巢癌分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期23例。浆液性癌31例，黏液性癌24例，其他类型5例。观察组（HIPEC联合紫杉醇+顺铂化疗）年龄（48.2±2.10岁），Ⅲ期41例，Ⅳ期19例。浆液性癌28例，黏液性癌26例，其他类型6例。两组病人的年龄（t=-0.22）、分期（χ=0.23）、类型（χ=0.26）等资料比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）所有纳入研究的病人最终的病理结果均确诊为卵巢癌；（2）临床分期Ⅲ～Ⅳ期；（3）病人预计生存期≥6个月，经手术及后续治疗后取得临床完全缓解，且坚持2年时间的随访；（4）所有纳入研究的病人均进行行肿瘤细胞减灭术；（5）年龄均超过18岁，但不超过70岁；（6）能主动积极的配合医护治疗，治疗前配合进行各项检查，肝肾功能、心电图、血常规均正常，自愿签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 复发性卵巢癌病人；合并有严重心、脑、血管病变者；合并有严重肝脏、肾脏功能不全者；不能耐受化疗者；有各种原因导致的严重腹腔内粘连者。

1.3 方法 观察组：术后即采用体腔热灌注治疗仪器（广州保瑞医疗技术有限公司生产，BR-TRG-Ⅱ型）进行热灌注化疗，3 000 mL生理盐水+顺铂60 mg，流速为500 mL/min，腹腔内温度保持43℃，由2根进水管道向腹腔内灌注，灌注前30 min给予地佐辛5 mg、地西泮10 mg肌肉注射，灌注持续时间90 min，灌注中观察病人的生命体征变化，灌注结束后留取腹腔液1 000 mL，夹闭一侧管道12 h，隔日1次，共3次。最后一次灌注2周后给予紫杉醇135～175 mg/m+顺铂75 mg/m方案静脉化疗1次，后每隔21 d行相同方案静脉化疗1次，共进行6个周期。对照组在行肿瘤细胞减灭术后的第10天开始给予紫杉醇135～175 mg/m+顺铂75 mg/m方案行全身静脉化疗，后每隔21 d行相同方案静脉化疗1次，共进行6个周期。

表1 卵巢癌120例治疗1个月、3个月后肿瘤标志物CA125、CA199、CA153、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、人附睾蛋白4（HE4）比较/例（%）

1.4 观察指标 比较两组治疗后CA125、CA199、CA153、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、人附睾蛋白4（HE4）肿瘤标志物的情况，并对1年、2年复发率，1年、2年的生存率进行比较。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件进行数据分析，计量资料用x±s表示，比较采用t检验，计数资料以例（%）表示，比较采用χ检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后肿瘤标志物比较 观察组CA125、CA199、CA153、AFP、CEA、HE4在1个月、3个月时降至正常的例数高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组复发率比较 观察组与对照组1年、2年的复发率比较，均差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 卵巢癌120例治疗后1年、2年复发率比较/例（%）

2.3 两组生存率比较 观察组与对照组1年、2年的生存率比较，均差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，5年生存率不足30%，并以腹腔或盆腔转移为主，病人通常预后较差。临床通常采用手术联合化疗的治疗方式，手术无法彻底切除病灶，而且多数病人有淋巴结转移，故术后选择合适的化疗方案非常重要。卵巢癌有其独特的肿瘤生物学生长以及转移扩散方式，它的转移潜能来自腹膜脱落的肿瘤细胞，这些细胞再次种植于腹膜表面的间皮内膜，而且这些游离的微小的细胞及转移灶，为卵巢癌的早期复发提供了条件。这就需要一种新的治疗方法出现，从而来改善其预后。

表3 卵巢癌120例治疗后1年、2年生存率比较/例（%）

腹腔热灌注化疗（HIPEC）目前成为一种新型的治疗肿瘤的方法。它是将热灌注的高温与化疗的方法相结合，通过热灌注的热效应还可以增强化疗药物的渗透性，可以增加对肿瘤细胞的直接杀伤作用，肿瘤组织和正常组织对温度的耐受存在差异性，对于我们的正常组织，在47℃的高温条件下可耐受1 h，而对于肿瘤细胞仅可耐受43℃高温。在高温条件下，肿瘤细胞的细胞膜通透性增加，从而增加腹腔内化疗药物的穿透性，使肿瘤细胞的DNA损伤加重，无氧酵解增加，从而使癌细胞的耐药性下降，还可以有效促进肿瘤血供，提高药物浓度与疗效。腹腔热灌注产生的热效应可诱导产生具有骨髓刺激作用的细胞因子，对机体免疫功能及骨髓也有一定保护作用。将化疗药物直接放置腹腔内，使肿瘤部位局部药物浓度提高，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

本研究通过监测肿瘤标志物、1年、2年复发率、生存率，对观察组及对照组进行分析，可以看出，通过热灌注化疗后卵巢癌病人的肿瘤标志物下降明显，复发率较低，生存率较高。CA125既可存在于胚胎发育时期的体腔上皮细胞中，又可以出现于卵巢癌细胞中。因此，血清CA125可作为上皮性的卵巢癌检查的重要血清标记物，但单一肿瘤标志物存在局限性，需联合其他肿瘤标志物进行监测。本研究中通过联合CA199、CA153、AFP、CEA、HE4进行监测。CAl99是一种类糖脂，也称为胃肠癌相关抗原，是一种与腺癌高度相关的抗原物质，有研究表明，CAl99可作为黏液性卵巢癌较为理想的诊断指标。CA153是一种乳腺相关抗原，存在于很多腺癌细胞中，研究表明，CA153在浆液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、子宫内膜癌的阳性表达率分别为77%、50%及78%。由此可得出，CA153可以作为卵巢癌的筛查指标之一。AFP是在胚胎时期时，由卵黄囊产生的一种特殊的糖蛋白。研究表明，AFP在诊断卵巢癌疾病时，是非常主要的生化指标，在癌症病人的诊断、鉴别诊断、疗效评估以及预后监测均具有很好的特异度及敏感度。CEA是一种糖蛋白，主要存在于胚胎、胃肠黏膜的上皮与一些恶性细胞的表面，临床上常用于辅助诊断肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌及胃癌等恶性肿瘤，近年的研究结果表明，卵巢癌组病人血清内CEA、HE4浓度明显高于良性病变组病人。HE4是一种与附睾和生殖特异度相关的蛋白，它在正常女性生殖道、乳腺、呼吸道、肾远曲小管、结肠、唾液腺中均有表达，但在正常卵巢组织中不表达，反而在卵巢癌组织中属于高表达，因此可用于诊断卵巢癌。本研究中，观察组较对照组治疗后1个月CA125、CA199、CA153、AFP、CEA、HE4水平降至正常分别为52例、27例、40例、10例、12例、48例VS40例、14例、32例、8例、10例、34例，治疗后3个月CA125、CA199、CA153、AFP、CEA、HE4水平降至正常分别为58例、32例、50例、16例、18例、58例VS 44例、20例、38例、12例、14例、38例，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组的1年、2年的复发率均低于对照组，观察组的1年、2年生存率均高于对照组，差异有统计学意义。卵巢癌病人术后腹腔中存在较小的或者残存的游离癌细胞，这部分较小的病灶无法通过手术完全清除，腹腔热灌注化疗可以通过机械冲刷作用将这部分游离细胞冲洗掉，还可以通过化疗更好的作用于残存的癌细胞，因此病人在手术后及早进行腹腔热灌注化疗具有可行性与安全性，对于延长病人的生存时间有重要意义。

卵巢癌肿瘤细胞减灭术后的病人，联合腹腔热灌注化疗及全身静脉化疗，对于降低病人复发率和死亡率、改善病人的生存时间起到了重要作用，但由于我院目前的研究的样本量较小，随访时间较短，仍需进一步努力增大样本量，延长随访时间。本研究为卵巢癌病人的术后治疗、临床研究工作提供了一定的参考，但仍需大样本的随机试验进一步验证。