大黄附子汤及其不同给药途径对慢性肾功能衰竭疗效的系统评价

王希，张珊珊，王腾，张丽芬

慢性肾衰竭（CRF）是指因各种原因造成慢性进行性肾损害，致使肾脏明显萎缩，不能维持其基本功能，是各种慢性肾脏疾病发展到后期的最终结果。以体内代谢产物潴留，水、电解质、酸碱平衡紊乱，以及全身各系统受累为其主要表现。据世界流行病学调查，本病自然人群发病率为98～198/100万，我国发病率约为100/100万，患病人数约为1.195亿。随着病情进展，每年约有数十万人肾功能恶化而致慢性肾衰竭。全球透析人数从1990年至2000年增加了60余万人。据中华肾脏学会调查，自2000年后，慢性肾衰尿毒症期正以11%的速度持续增长。该病的病因复杂，且病程较久，治疗困难。慢性肾衰一旦发展到尿毒症期，死亡率可达到85.6%，其治疗主要依靠透析和肾移植，不仅价格昂贵且易感染并极易加重肾脏损伤。因此在早、中期治疗干预就显得尤为重要。近年研究显示中医药在治疗早期慢性肾衰竭有较大的优势。中医通过辩证给药，能够标本兼治，寒热并用，气血并调。本研究主要对大黄附子汤治疗慢性肾功能衰竭的随机对照实验进行系统评价，为临床应用提供循证医学根据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 文献检索分为中文检索和英文检索两部分，中文检索词为“大黄附子汤，慢性肾功能衰竭”，检索中国知网、万方数据库、维普网中文科技数据库、中国生物医学文献数据库；英文检索词为“Dahuang Fuzi decoction，Chronic renal failure，CRF”，检索Pubmed、Embase、The Cochrane Library等数据库。检索时间均为建库至2020年5月10日。收集所有的中、英文随机对照试验（RCT）研究。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究对象：明确诊断为慢性肾衰的病人。（2）研究类型：所有符合的中、英文RCT研究。（3）干预措施：试验组单独运用大黄附子汤加减治疗，对照组采用西医或中医基础治疗，或试验组与对照组两组间只有大黄附子汤差异。给药疗程、病程不限。（4）未接受过其它治疗或者治疗对于本研究不产生影响。（5）结局指标：血肌酐（Scr）、总有效率、尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）等。

1.2.2 排除标准 （1）统计方法运用不当或不能提供用于本次Meta分析的有效数据的文献。（2）试验组与对照组差异除大黄附子汤方法外，还运用其他药物或方法的。（3）多次重复发表的文献。（4）非RCT或单纯动物实验或理论探讨或文献不完整的。（5）原始文献中资料不完整、数据不详细、病例大量脱落的。

1.3 文献提取 由两名研究者独立进行文献筛选及质量评价。如遇分歧时，请第三方协助判断。依据纳入及排除标准，排除明显不符合的文献后，下载相关文献并仔细阅读全文，排除资料不完整、文献重复、非RCT研究的文献，并对剩余文献进行数据提取。数据提取内容包括：文章题目、发表时间、样本量、年龄、性别比、试验组和对照组的干预措施、疗程、关注的结局指标等。

1.4 风险及质量评估 根据Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”进行评价，从“随机化的方法，是否对研究和受试者进行施盲，是否进行分配隐藏，结果是否进行盲法评价，数据完整性，是否存在选择偏倚，其他偏倚”几个方面进行风险评估。评估结果以“低风险，高风险，不清楚”表示。具体评估。

1.5 统计学方法 Meta分析采用Review Manager 5.3软件进行统计学分析。对于二分类变量如总有效率用相对比值比（OR）来表示；连续性变量采用均差（MD）为统计量。两种类型置信区间均为95%。异质性检验：当P＜0.1、I＞50%时，表明异质性较高，故采用随机效应模型，当P＞0.1、I≤50%时，表明异质性较低，选择固定效应模型。分析结果用森林图表示，通过漏斗图来检测发表偏倚。

2 结果

本研究共检索文献685篇，其中中文文献685篇，英文文献0篇。经过逐层筛选共选入17篇RCT文献。包含1 159例病人。筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.1 纳入文献的基本特征及质量评价

2.1.1 纳入文献的基本特征 本研究纳入17篇RCT文章，共包括1 159例病人。其中试验组580例，对照组579例。所有受试者基线情况一致。纳入研究的基本特征见表1，2。

2.1.2 质量评价 纳入文献中均提及随机，有2例提及随机数字表法，1例提及信封密封，1例提及电脑随机。所有资料均未提及盲法。质量评价见图2。

2.2 疗效分析

2.2.1 总有效率 本次纳入文献中，有11篇记录了总有效率，共计765例病人。异质性检验表明结果具有同质性（P＜0.05，I＜50%），故采用固定效应模型［df=10（P=0.48）；I=0%］。对不同给药方式进行亚组分析显示：灌肠组总有效率为90.2%（OR=3.79，95%CI：2.12～6.80，Z=4.48，P＜0.00001），结肠透析组为94%（只有1例），口服组为85.4%（OR=8.33，95%CI：4.24～16.38，Z=6.14，P＜0.00001），总有效率比较，均差异有统计学意义（OR=5.35，95%CI：3.53～8.09，Z=7.93，P＜0.00001）。见图3。

2.2.2 血肌酐（Scr） 检测血肌酐的文献有15篇，共计1 013例病人，其中治疗组507人，对照组506人。对纳入数据进行异质性检验，异质性可以忽略［df=14（P=0.06）；I=39%］，采用固定效应模型。Me‐ta分析结果显示：治疗组与对照组相比，两组血肌酐差异有统计学意义（MD=-61.97，95%CI：-69.23～-54.71，Z=16.73，P＜0.00001）。表明在降低血肌酐方面治疗组优于对照组。见图4。

表1 纳入文献的基本特征（试验组/对照组）

表2 纳入文献的数据内容（试验组/对照组）

图3 大黄附子汤治疗慢性肾功能衰竭各组总有效率的森林图

图4 大黄附子汤治疗慢性肾功能衰竭各组血肌酐差异的森林图

2.2.3 尿素氮（BUN） 15篇研究均报告了用药前后的尿素氮变化。各研究之间的异质性为P=0.007，I=84%，表明总体纳入研究具有异质性，故采用随机效应模型进行分析。显著性结果显示：Z=6.16，P＜0.000 01，MD=-2.83，95%CI：-5.32～-2.00。亚组分析结果显示：大黄附子汤灌肠Z=4.56，P＜0.000 01，MD=-3.01，95%CI：-4.30～-1.71；结肠透析Z=1.82，P＜0.000 01，MD=-2.08，95%CI：-4.33～0.16；口服Z=4.04，P＜0.000 1，MD=-3.15，95%CI：-4.69～-1.62。统计结果显示，大黄附子汤灌肠和口服组与对照组相比均差异有统计学意义，试验组减少BUN的疗效优于对照组，结肠透析组差异无统计学意义。见图5。

2.2.4 肌酐清除率（Ccr） 共纳入8篇文献，包含560例病人。异质性检验表明结果具有异质性，故采用随机效应模型［Chi=16.03，df=7（P=0.02）；I=56%］。结果：治疗组与对照组相比，两组肌酐清除率差异有统计学意义（MD=6.25，95%CI：4.69～7.82，Z=7.83，P＜0.000 01）。表明在提高肌酐清除率方面，治疗组肌酐清除率优于对照组。见图6。

2.3 不良反应 纳入文献中，有5篇报道了不良反应情况。不良反应主要在胃肠道部分。异质性检验结果表明结果具有异质性（P=0.06，I=56%），采用随机效应模型。结果：治疗组与对照组相比，差异无统计学意义［OR=1.01，95%CI（0.33，3.15），Z=0.02（P=0.98）］。见图7。

图5 大黄附子汤治疗慢性肾功能衰竭各组尿素氮差异的森林图

图6 大黄附子汤治疗慢性肾功能衰竭各组肌酐清除率差异森林图

图7 大黄附子汤治疗慢性肾功能衰竭各组不良反应差异的森林图

2.4 发表偏倚 对大黄附子汤加味灌肠治疗慢性肾衰竭总有效率结局指标绘制漏斗图，结果见图8。在漏斗图内，有1项位于中下方右侧，剩余文献均分布在中上部，基本均呈左右对称分布，并且向中心位置集中，表明数据存在较小的发表偏倚，结果具有较好的真实性。

图8 大黄附子汤加味灌肠治疗慢性肾衰竭总有效率结局指标的漏斗图

3 讨论

中医并无慢性肾衰竭的病名，根据其临床症状可归为关格、水肿、癃闭、肾劳等。古代医家张仲景在《伤寒论》中正式提出了关格的病名，并指出其为正虚邪实的一种危重证候。明朝王肯堂则提出了极具有现代指导意义的“治主当缓，治客当急”的治疗原则；《内经》中记载癃闭的主要病机为“膀胱不利”；隋朝巢元方认为肾劳的根本在于肾虚湿热。

慢性肾炎的病因中医认为其与先天禀赋不足、饮食不节，情志损伤，外感六淫等相关。对其病机，不同医家有不同的认识。张大宁教授认为慢性肾衰以脾肾亏虚为本，湿浊瘀毒内蕴为标。皮持衡教授认为其病机为湿、毒、虚、瘀。刘旭生教授认为本病是因虚致实，由实转虚。林启展教授认为脾肾亏虚为其主要病机。通过结合上述医家观点可以分析得出，本病为本虚标实之证，本虚为脾肾亏虚，肾为先天之本，内蕴真阴真阳，五脏六腑皆赖其滋养，脾为后天之本，主运化，为气血生化之源。若脾肾亏虚，湿浊邪毒则内蕴而生，致使正气进一步耗伤，加重脾肾亏虚。因此，本病以脾肾亏虚为本，湿浊邪毒为标。对慢性肾衰的治法，赵振昌教授认为该病符合《临证指南医案》中“病初气结在经，病久则血伤入络”，因此治当活血化瘀、理气通络。聂莉芳教授将慢性肾衰竭分为早期的虚损期和后期的关格期。在临床治疗中注重扶助正气，补益脾肾，补而不滞，祛邪而不伤正。汤水福教授根据《素问·阴阳应象大论》：“清阳出上窍，浊阴出下窍。”的理论认为慢性肾衰竭病人是由于脾肾虚衰所致的清阳不升，浊阴不降，从而使湿浊瘀邪壅滞三焦，故主张祛邪扶正。

大黄附子汤的功效为温补脾肾，化瘀泄浊。其出自《金匮要略·腹满寒疝宿食病脉证并治》：“胁下偏痛，发热，其脉紧弦，此寒也，以温药下之，宜大黄附子汤。”。在书中主要用来治疗寒积里实证，症见：胁下偏痛，便秘发热，手足厥冷，舌苔白腻，脉弦紧。其与慢性肾衰类似，均为有形实邪与脾肾亏虚夹杂而成。该方是由大黄、附子、细辛三味药组成。方中附子温肾散寒，扶正祛邪。刘宝厚教授认为附子用量与舌质淡白的程度和厚腻相关；细辛散结祛寒；大黄通腑泄浊，活血解毒，《神农本草经》论述其“主下瘀血，血闭寒热，破癥瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。本方寒热配伍，升降相和，在鼓舞脾之升清降浊的同时，促进肾之气化，使湿浊邪毒从人体排出。现代药理学研究也证实大黄附子汤具有较好的抗炎、利尿作用，可显著降低血脂；降低蛋白质分解量和尿素合成量，促使肝脏合成蛋白质和肠道吸收氨基酸；并且能够一定程度上阻止肾小球组织的肥大、增生，并能扩张血管，促进血液流通，避免堵塞加重肾损伤。

本研究共纳入17篇RCT文章，包括1 159例病人。并将病人依据给药方式不同分为灌肠组、结肠透析组和口服组。结果表明，在总有效率、肌酐、肌酐清除率方面，三者均优于对照组西医基础治疗，在尿素氮方面，结肠透析组与对照组差异无统计学意义。总有效率灌肠组、结肠透析组和口服组依次为90.2%，94%，85.4%。在不良反应方面，差异无统计学意义。

本研究不足之处在于：①结局指标较少，影响大黄附子汤对于慢性肾衰作用的全面评估。②纳入文献中均未提及盲法及分配隐藏方案，故影响结果真实性。③纳入文章中仅有5篇报告不良反应，对于治疗安全性有待深入研究。④虽然控制变量为大黄附子汤加味，但是加味数量，药物种类都有一定差异，影响研究结果。⑤本研究纳入样本量过少，且均为中文文献。⑥纳入文章中均未提及失访及脱落情况，同样影响结果的真实性。⑦所纳入文献中大多只提及随机，而未描述具体随机过程、方法，故总体质量不高，可信度有所欠缺。⑧纳入文献对慢性肾衰的诊断标准未到达完全一致，缺乏诊断标准的统一性。

综上所述，基于现有研究结果，大黄附子汤治疗慢性肾衰竭价格低廉，操作简单且对于早、中期慢性肾衰治疗效果明显，能显著延缓病人肾脏病进展，但由于纳入研究质量和数量问题，今后仍需要更多大样本、高质量、多中心的RCT研究进行验证。

（本文图2见插图5-2）