汞致肾脏功能受损的机制及临床治疗新进展

邵翔　李玉婷　孔维信　张苏华

【关键词】汞;肾功能受损;机制;

[中图分类号]R995 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）26-0177-03

汞广泛应用于生产和生活中。随着接触量的增加，汞会通过消化系统、呼吸系统和皮肤表层等接触被人体吸收，引起汞中毒。汞作为重要工业生产原料，引职业暴露引起的职业性汞中毒也很常见，如长期从事汞矿作业的工人，含汞物质的累积会引起慢性汞中毒[1]。汞也可以作为日常用品，如水银温度血压计、血压计等与一般人群接触[2]。医学和生物学等领域，汞在某些疫苗和中药的制剂中被作为防腐剂[3]。此外，一些刑事案件或者自杀等也涉及汞中毒[4]。

汞可引起多系统和多器官损害，神经、泌尿、呼吸和消化系统受累最严重，汞主要蓄积在肝脏和肾脏[5]。肾脏对汞有很强的亲和力，所以对肾功能会有损害[6]，肾脏的汞毒性主要病理改变表现为肾病综合征和肾小管的损害[7]。根据汞的存在形式不同，其对肾脏作用的部位也各不相同，例如无机汞作用于在近端小管的S3段，而有机汞则对近端小管的S2和S3段均有作用[8]。陈可风等[9]对接触汞和尿蛋白阳性的患者展开研究，对患者进行生化监测，并予以肾穿刺病理检查和放射性核素的肾脏造影扫描，结果表明汞对肾脏损伤作用明显。

目前国内对临床的血液中汞的含量达到多少可以判断为汞中毒并无统一标准，一般认为血液中汞<2.5μg/L属于正常范围[10]。临床上某些汞中毒的临床表现及中毒的严重程度并不一定与血液、尿中汞含量呈现正相关。临床上常见的汞中毒肾病患者大多有长期使用美白类化妆品的习惯，长期暴露在含汞的护肤品的环境中是引起肾损害的主要原因[11]。目前，国内外对汞中毒的研究集中在急性到慢性，以及隐匿性汞中毒的发病机制及临床治疗。

1汞引起肾脏功能受损的机制

1.1直接毒性作用 因为肾小管发挥重吸收作用，当含有汞或者汞的化合物的血液流经肾脏时，高浓度的汞可直接导致肾小管细胞损伤，引起肾小管上皮细胞空泡化变性甚至导致坏死，从而导致肾损伤或继发性损伤，动物暴露于HgCl 48或24h，采集组织，分析汞含量和损伤标志物。组织学分析显示，Hg对多耐药蛋白2（Mrp2）缺陷动物近端肾小管的病理影响与对照组有显著差异。在没有Mrp2的情况下，细胞损伤几乎只局限于肾包膜下（S1）至皮质中部（S2早期）的近端肾小管段。在对照组动物中，细胞死亡主要发生在内侧皮质的近端小管段（晚期S2）和外侧髓质的外条带（S3）。肾脏病理学的这些差异表明，汞离子对肾小管的损伤存在轴向异质性[12]。

1.2细胞膜系统破坏 低浓度汞与细胞膜上的巯基结合，导致细胞膜功能和结构变化，从而引起乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶等从细胞膜中漏出，进而导致更多脏器的损害;高浓度汞除了与巯基结合外，还可以与氨基等基团结合，阻止机体的代谢过程[13]。

1.3汞-金属硫蛋白复合物 氯化汞能促进金属硫蛋白的形成，可以提高解毒效果，适当补充金属硫蛋白可以部分抵消汞对肾脏的毒性[14]。汞-金属硫蛋白复合物可被溶酶体吞噬，形成细胞器颗粒均匀基质。当汞进入肾脏时，一旦超过金属硫蛋白对汞的解毒能力，就会引起肾损害[15]。

1.4细胞内Ca平衡紊乱 Hg可使细胞外Ca大量向细胞内转移，破坏细胞内Ca平衡，导致氧自由基清除系统受损，引起细胞膜损伤。Kuo等[16]研究发现，浓度为10～15mu-1mol/L甲基汞可以引起细胞损伤，其机制与胞内钙超载有关。嗜中性粒细胞中增加了酸激活的核酸内切酶诱导细胞凋亡。Zalups等[17]发现汞能自发激活K+通道，引起Ca浓度升高。

1.5氧化应激 氯化汞通过氧化应激引发肾毒性损伤[18]，当体内活性自由基清除系统减弱时，大量自由基进入细胞内，导致细胞膜损伤，降低钠钾ATP酶活性，使细胞内的Ca进入细胞内。过多的Ca²⁺会导致自由基增加，抑制Na-KATP酶活性，进一步加重氧化应激。利用抗氧化剂还原型谷胱甘肽对大鼠进行预处理，观察肾脏的氧化损伤，发现它能拮抗氧自由基对肾脏的损伤[19]。

1.6诱导细胞凋亡 诱导肾上皮细胞凋亡是汞致肾毒性的机制之一。少量Hg与肾小管上皮细胞DNA结合，导致细胞凋亡。给小鼠连续14d予以氯化汞10mg/kg灌胃，发现氯化汞均引起小鼠神经细胞和胸腺细胞的损伤[20]。甲基汞可能是通过细胞内pH值和酶活性的变化诱导细胞凋亡[21]。

2治疗

治疗汞中毒基本原则是将有毒汞化合物转化成几乎无毒的物质，并促进排泄，结合各种支持和辅助治疗，促进肾脏、神经系统等靶器官的功能恢复。

2.1金属螯合剂处理 Baum等[22]在兔体内注射Hgcl建立模型，通过体内和体外实验中加入巯基丙酸（二巯基丙磺酸，DMPS）、青霉胺、酸钙二钠、谷胱甘肽等药物，观察驱汞效果。结果表明，二巯基丙磺酸驱汞效果最佳。这类化合物能与Hg竞争，并与汞形成稳定的化合物，其毒性较以前大大降低，主要是通过尿液和胆汁解毒途径，但也有病例报道，使用二巯基丙磺酸治疗汞中毒后，患者血液中汞含量逐渐升高。可能因为二巯基药物与汞虽然易形成络合物，但仍有一定程度的分离现象。当该络合物排泄缓慢，自由巯基化合物可能会氧化引起转氨酶升高，中性粒细胞减少。因此，低剂量和低频率使用螯合剂，结合药物半衰期来提高解毒的安全性[23]。

2.2血液透析及灌流治疗 汞中毒中后期，会引起肾小球膜性和系膜增生性病变，患者出现少尿或无尿，处于这一时期的患者运用DMPS驱汞治疗效果很差。因此在运用金属螯合剂治療的同时，联用血液灌流技术治疗疗效较好[24]：无机汞在体内有长达1～3个月的半衰期，当与螯合剂同时使用时，汞的清除时间将会缩短至1个月，如果联和血液透析治疗，约2周后汞可被清除[25]。血液透析配合连续灌流血液，能吸附蓄积在血液中的无机汞，保护肾功能。

2.3激素免疫治疗 慢性汞中毒会导致继发性肾病综合征（NS），需使用糖皮质激素治疗，必要时联用免疫抑制剂治疗，可使NS尽快缓解，并防止NS并发症的发生[26]。

类醇激素的剂量不同，或免疫抑制剂的种类、副作用等对治疗的危害及预后的影响均有差异。

2.4口服钙和维生素等支持治疗 口服钙剂和维生素、及早使用氧自由基清除剂，可以有效保护肾脏，减轻肾毒性，能缓解汞对机体的毒性反应。

3前景及展望

目前针对汞中毒所导致的肾损伤机理已有比较深入的研究，但诊断和治疗方案的选择往往依赖个人经验，缺乏流行病学研究支持或动物体内实验的验证。例如，目前使用皮质类固醇治疗汞中毒引起的肾病综合征的风险尚不确定。研究认为，患者仅用汞置换治疗，尿蛋白阴转率可达到较好的疗效，而激素的使用会影响儿童的生长发育。同时，如何降低激素的频率依赖性及停药后的复发等问题需要进一步研究。