颅内生殖细胞瘤的诊疗分析：12例报告并文献学习

奚良晨，李先明

(深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院，南方科技大学第一附属医院）放射肿瘤科, 广东 深圳 518000 )

关键字：颅内生殖细胞瘤；非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤；放射治疗；化疗

0 引言

颅内生殖细胞瘤（intracranial germ cell tumors, ICGCTs）是一种原始胚胎细胞来源的脑肿瘤，发病率较低。ICGCTs在病理学上分为生殖细胞瘤(germinoma)和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(nongerminomatous germ cell tumor, NGGCTs)两种类型[1]。ICGCTs多发于儿童和青少年，以10岁～20岁高发，男女比例约为2:1，好发于松果体区、鞍上区及基底节区[2]。生殖细胞瘤对放疗敏感，因而放疗是其主要的治疗手段，部分患者需结合化疗；NGGCTs治疗以手术及化疗为主。现对我院2000年1月至2019年1月收治的12例ICGCTs患者进行分析，并复习相关文献，探讨ICGCTs的诊断及治疗策略。

1 材料与方法

1.1 一般病例资料

本组ICGCTs患者共12例，其中男性8例，女性4例；年龄7～31岁（中位年龄18岁），年龄＞18岁者4例，≦18岁者8例；病变部位位于松果体区(5例，41.7%）、鞍上区（3例，25.0%）、侧脑室（2例，16.7%）及三脑室和下丘脑（1例，8.3%）。

临床症状及体征主要表现为颅内压增高（8例，66.7%）、尿崩症（4例，33.3%）、视力障碍（3例，25.0%）、肢体活动障碍（4例，33.3%）和癫痫 （4例，33.3%）。

1.2 影像学检查

所有患者均行MRI头颅平扫+增强检查，病变多呈长T1，T2或等T1，T2异常肿物影，增强后呈均匀或不均匀强化征象（图1）。

1.3 病理及肿瘤标志物检测

全组患者均通过病灶手术切除或者活检获得病理诊断，其中生殖细胞瘤8例，混合性生殖细胞瘤4例（图2）。12例患者中4例患者的血浆甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP)和6例患者的β-人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin, β-HCG）有轻度增高，见表1。

图2 生殖细胞瘤患者HE切片染色

图1 三脑室生殖细胞瘤MRI图像

表1 全组患者肿瘤标志物检测

1.4 治疗方式

7例患者行肿瘤部分或完全切除，5例患者行内镜下活检术，12例中除1例外，11例接受了Co60或6MV-X线放疗或γ-刀治疗。全组患者治疗方式见表2。其中CSI剂量为 27Gy～36Gy，γ- 刀中心剂量为 27Gy～30Gy，周边剂量为12Gy～15Gy；WVI 剂量为 40Gy，病灶 PB 剂量为 10Gy～15Gy；PSRT剂量为30Gy。NGGCTs患者中2例行CSI+PB，病灶剂量为 56Gy/28f；1例行 PSRT（54Gy/ 27f）。12例患者中有5例接受了化疗，其中2例患者术后放疗后采用EP方案：顺铂 20mg/m2· d-1+ 依托泊苷 100mg/m2· d-1，连续使用 5d，共4～5个疗程；2 例患者术后放疗后采用ICE方案：异环磷酰胺900mg/m2·d-1+ 顺铂 20mg/m2·d-1+ 依托泊苷 60mg/m2·d-1，连续使用5d，共3～4个疗程；1例患者术后行EP方案化疗。

表2 全组患者的治疗方式

2 结果

本组随访时间为14～228（中位随访时间128）个月，3例患者复发，其中2例死亡。死亡患者中1例为鞍区及三脑室混合性生殖细胞瘤患者，在治疗1年后因原位肿瘤复发进展死亡；另1例患者为松果体区的混合性生殖细胞瘤患者，术后行全脑放疗后出现脊髓转移，行全脊髓放疗及挽救性化疗，后因远处转移，病情进展死亡。另1例复发患者为三脑室、松果体区生殖细胞瘤术后2年原位复发，经再次手术和术后CSI+二线化疗，目前无瘤生存。其余9例患者目前均无瘤生存（见表3），本组患者2和5年总生存率（OS）分别为91.7%和82.5%，中位生存时间128个月；2和5年的无进展生存率（PFS）分别为83.3%和74.1%，中位无进展生存时间为101个月（图3）。

表3 全组患者临床病例特征及预后

图3 全组ICGCTs 患者的生存曲线

3 讨论

颅内生殖细胞瘤（ICGCTs）是一种少见的颅内胚胎性肿瘤，占全部颅内肿瘤的1%～2%[3]。在全球不同的地区ICGCTs发病率稍有差异，在西方国家ICGCTs占儿童原发性颅内肿瘤的3%～4%。然而在日本和东亚等地区，ICGCTs的发病率约占儿童中枢神经系统肿瘤的15%[4]。根据临床病理表现，将原发性颅内生殖细胞瘤分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCTs），后者包括卵黄囊瘤、胚胎癌、绒毛膜癌、畸胎瘤及混合性生殖细胞肿瘤。在ICGCTs中生殖细胞瘤约占60%，NGGCTs约占40%[5]。

3.1 诊断方法

目前ICGCTs的诊断主要依据患者临床症状和体征、肿瘤标志物、影像学改变、脑脊液细胞学检查和组织病理学检查等5个方面。早期有研究者提出，对于典型病变部位，结合临床表现和影像学诊断即可考虑为生殖细胞瘤，若行诊断性放疗（20Gy左右）后肿瘤明显缩小，即可明确诊断，不必强求获取病理诊断[6]。但对于诊断性放疗的应用仍存在争议，该方法也为后续的诊治带来困难。近年来有研究者采用IMRT或3D-CRT技术，应用3.4Gy/1.7Gy/2次的低剂量方案，患者病灶如果放疗后未见任何消退，提示其放疗敏感性很差，则不考虑为生殖细胞瘤。若放疗后达到CR则极有可能是对放疗敏感的颅内生殖细胞瘤，而放疗后达到PR的患者可能为生殖细胞瘤或NGGCTs。

手术切除或活检获得病理诊断是最直观的诊断方法，本组12例患者均为通过手术或活检获得病理确诊。而肿瘤标志物检测在ICGCTs诊断中有重要价值。血清和脑脊液AFP和β-HCG正常值范围分别为0～25ug/L和0～3mIU/mL。生殖细胞瘤血清和脑脊液AFP正常，β-HCG≤50mIU/mL；而NGGCTs血清和（或）脑脊液AFP升高或β-HCG＞50mIU/mL。然而目前对于肿瘤标志物的诊断价值仍存有争议。根据肿瘤标志物水平可将ICGCTs分为分泌型和非分泌型，而其各种组织亚型在肿瘤标记物上有其特点。内胚窦瘤AFP水平常显著升高，绒毛膜癌患者血清HCG水平明显升高，未成熟畸胎瘤的AFP亦呈强阳性。但不能认为非分泌型即为单纯生殖细胞瘤，分泌型即为NGGCTs。成熟畸胎瘤常为非分泌型，亦有单纯生殖细胞瘤病例表现为分泌型。

3.2 生殖细胞瘤的放射治疗策略

ICGCTs是一种高度可治愈的肿瘤，而NGGCTs生存率较低。生殖细胞瘤对放疗十分敏感，单纯放疗的5年生存率在90%左右。目前治疗相关研究主要集中在降低治疗强度，尤其是降低放疗的剂量和容积，以减少迟发后遗症的风险，同时保持较高的治愈率上。颅内生殖细胞瘤的照射剂量以及照射范围一直是研究者们关注的热点。CSI+PB照射是既往的标准治疗模式。近年来关于实施CSI的必要性存在争议，CSI范围大，尤其是儿童，照射后出现严重后期不良反应的风险大。一些研究者在探索不影响疗效前提下减少照射体积和剂量的治疗方法。Ogawa等[7]报告了126例局限期患者未行CSI，脊髓的失败率＜10%，故认为局限期患者行全脑放疗（WBRT）或WVI+PB是适当的选择。Rogers等[8]分析788例局限期患者，278例接受WBRT/WVI+PB方案的患者脊髓复发率为7.6%，343例接受CSI的患者脊髓复发率为3.8%，两组间并无统计学上的差异；而133例接受PSRT患者的复发率为23.3%，因此建议局限期患者可不行CSI。另有研究显示采用CSI的必要性，并且可以通过降低CSI的剂量减少放疗的后期损伤。Jaeho Cho等[9]报道81例患者单纯放疗后，5、10年无复发生存期(relapse free survival, RFS)分别为98.8%和94.1%。其中复发患者的分布分别为：PSRT(4/13)，WBRT(1/8)和CSI(0/60)，那么接受低剂量CSI的60例患者中并无复发，可见低剂量CSI仍可作为标准治疗。作者通过数据分析建议肿瘤原发灶的放疗剂量可降到39.3Gy，全脊髓照射 为 19.8Gy。Foote等[10]采 用 CSI(25Gy/20f)+PB(15Gy/20f)的方案治疗了10例成人生殖细胞瘤患者，中位随访时间10.9个月，全组患者无复发及无认知功能下降。也有研究者建议仅行PSRT即可[11]，Kilday等[12]回顾性总结了24名儿童颅内生殖细胞瘤的疗效，结果发现PSRT比CSI或WBRT有更高的复发率，PSRT、WBRT+PB和CSI+PB三种治疗模式的局部控制率分别为64%-69%、88%-95%和98%。现今的研究认为PSRT即使联合化疗仍有较高的复发率，低剂量CSI目前仍然是治疗颅内生殖细胞瘤的标准治疗方法。对于局部病灶较大、侵犯脑室系统、脑脊液阳性的病例，可行CSI+PB，而γ-刀治疗后患者仍需行CSI或WBRT。局限期肿瘤一般采用 WVI（21Gy～24Gy）+ PB 至 40.0Gy～50.0Gy即可。目前认为50.0Gy以上的照射剂量对于颅内生殖细胞瘤可能无必要，但最佳剂量尚需进一步研究[13]。北京协和医院的张福泉等[14]回顾性分析了170例颅内生殖细胞瘤患者临床资料，其中共有38名患者在放疗前接受化疗，中位随访时间64.5个月，局灶性患者未进行CSI者的脊髓转移率为3.4%，多发转移患者使用WBRT或WVI+PB脊髓转移率为16.7%，而CSI+PB患者未见脊髓转移及复发。因此可以看出，WVI+PB或CSI+PB对局灶性患者是适宜选择的治疗方案，存在多发转移的患者应进行CSI。

3.3 化疗在生殖细胞瘤治疗中的地位

化疗在生殖细胞瘤治疗中的作用越来越受到研究者们的重视，但单纯化疗的肿瘤复发率高达50%，局部放疗联合化疗的复发率约为20%[15]。有研究显示放化疗联合较单纯放疗能延长患者的PFS和OS，EP方案目前仍是生殖细胞瘤经典的化疗方案[7]。Fu等[15]对340例颅内生殖细胞瘤患者接受单纯放疗或放化疗联合治疗的疗效进行了荟萃分析，结果显示两种治疗模式均获得满意的疗效，但对于伴有严重疾病以及预后较差的患者，建议选择放化疗联合治疗模式。Calugaru等[16]报道10例患者采用3-4周期EP方案化疗后，5例行WBRT+PB，另5例行PSRT，中位随访46个月，全组患者均无复发。Keun等[17]分析了诱导化疗联合PSRT和诱导化疗联合CSI+PB两种治疗模式患者的疗效，诱导化疗1-5周期，42例患者PSRT的剂量为50Gy，39例患者CSI剂量为23.4(19.8-36)Gy，局部推量至54 (45-55.8)Gy。两组的5年OS和RFS分别为92.9%和100%，88.1%和100%，两组疗效均较满意。Calaminus等[18]报道了一项非随机国际性研究，比较局限期患者诱导化疗+PSRT与CSI+PB的疗效，尽管两种模式5年OS无差异，但PFS存在明显差异。放化疗联合组（65例）有7例复发（其中6例为放疗野外复发），而接受CSI组（125例）仅有4例复发（均在放疗野内）。从上述研究中可见对于局限期患者可以选择单纯放疗和放化疗联合的治疗模式，若采用放化疗联合模式，放疗采用PSRT将带来较高的局部复发风险，而低剂量CSI仍是值得选择的治疗方式。对于转移性患者，降低剂量的CSI+PB仍为值得推荐的治疗模式。对于β-HCG水平显着升高的生殖细胞瘤患者，有研究发现可密集化疗联合减量剂量的放疗来治愈。Lim等[19]对10例β-HCG升高的生殖细胞瘤先采用密集化疗，如果在放疗开始前达到CR，减量剂量为19.5Gy的脑脊髓放疗(craniospinal RT, CSRT)联合10.8Gy的局部放疗；如果怀疑有残留病变，则根据诊断时是否存在肿瘤扩散来选择RT剂量（局部肿瘤为19.5Gy CSRT+19.8Gy局部RT，弥散性肿瘤为24.0Gy CSRT+16.2Gy局部RT）。中位随访时间为58个月，所有患者均处于无瘤生存状态。

3.4 非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的治疗策略

NGGCTs对放疗敏感性较低，单纯放疗5年生存率仅为40%左右，单纯化疗5年生存率约为62%，复发率约为50%；通过诱导化疗联合放疗可改善患者预后，若联合手术等治疗，5年生存率可达到70%，但其治疗模式应根据NGGCTs的亚型来选择[20]。成熟及未成熟畸胎瘤对放疗不敏感，建议行手术完全切除或化疗。有研究显示除畸胎瘤以外的其它类型NGGCTs，接受先期手术并未提高生存率，因此不推荐手术。对局限性NGGCTs采用化疗辅助局部放疗的治疗模式；推荐对播散性NGGCTs，采用化疗辅助CSI+PB的模式治疗原发和转移部位[21]。Breen等[21]回顾性分析了34例患者接受诱导化疗，然后接受或者不接受手术行放射治疗，中位随访11.1年。结果显示5年OS为88%，5年、10年和15年DFS分别为67%、60%和54%。放疗采用局部放疗或CSI，其OS或DFS无差异，但局部放疗患者10年CNS复发率为32%，接受CSI患者为0%。上述研究显示手术仍然是NGGCTs的重要治疗手段，放疗建议采用CSI+PB方式，对于部分预后较好的患者可考虑WVI+PB。

4 总结

ICGCTs是一种少见的颅内胚胎性肿瘤，治愈性较高，但NGGCTs生存率仍较低。本组12例患者中8例生殖细胞瘤患者均接受了放疗，4例NGGCTs患者中有1例未接受放疗，全组2、5年OS分别为91.7%和82.5%，PFS分别为83.3%和74.1%。结合最近的研究及文献报告得出：放疗仍是颅内生殖细胞瘤的主要治疗方法，对于生殖细胞瘤局限期患者，可选择WBRT/WVI+PB或CSI+PB的单纯放疗模式或放化疗联合的治疗模式；对于多发转移的患者应选择CSI+PB的单纯放疗或放化疗联合模式。而NGGCTs的治疗根据其病理类型确定，局限期患者推荐化疗+PSRT，播散性患者采用化疗+CSI+PB。此外手术治疗在NGGCTs治疗中有着重要作用。综上所述，低剂量CSI仍是其可选择的治疗方式；降低放疗剂量，缩小照射范围，优化化疗方案以及密集化疗联合放疗的应用仍为ICGCTs未来临床治疗研究的方向。