右美托咪定对老年患者髋部手术后认知功能及氧化应激与炎症反应的影响

张 锌，赵王成，路文浩

（陕西汉中三二〇一医院麻醉科，汉中 723000）

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一种功能性精神障碍，影响孤立的认知过程（如言语、视觉记忆），并导致注意力分散、语言理解和视觉空间抽象障碍[1]。Moller等[2]指出，60岁以上术后1周的患者POCD的发生率为25.8%，术后3个月约为9.9%。神经炎症在神经退行性疾病的发生和发展中起重要作用[3]。老年髋部手术患者常伴有心血管、呼吸和中枢神经系统等相关疾病，术中常引起血流动力学波动、低血糖、呼吸衰竭，面临术后POCD。右美托咪定是一种α2肾上腺素能受体激动剂，具有神经保护、减少促炎因子释放的作用，抑制交感神经活性，又无呼吸抑制作用，其在防治术后POCD有潜在的作用。本研究拟研究右美托咪定对髋部骨折手术的老年患者术后认知功能状态的影响，观察了相关应激与炎性反应指标变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经陕西汉中三二〇一医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。选择我院2018年4月至2019年4月收治的腰麻下行髋部手术的老年患者78例，年龄60～70岁，美国麻醉医师协会（American society of anesthesiologists，ASA）Ⅰ～Ⅱ级，性别不限。排除标准：具有椎管内麻醉穿刺禁忌的患者；存在严重的视觉或听觉障碍的患者；合并心脑血管疾病的患者。所有患者按随机数字表法分为对照组（39例）和右美托咪定组（39例）。

1.2 麻醉方法

患者术前一晚禁饮禁食并且不予术前用药，入室后外周静脉，予以输注乳酸钠林格液，常规心电监测。予以面罩吸氧，氧流量3 L·min-1。腰椎穿刺前记录基础心率和血压。所有患者取患侧卧位，尽可能屈曲腰背部，选择L3～4间隙穿刺点作局部浸润，使用25 G Quincke针于脊柱正中垂直进针直至进入蛛网膜下腔，有清亮脑脊液回流后，予0.5%重比重罗哌卡因2～2.5 mL，腰麻成功后，患者取仰卧位。其中，右美托咪定组患者以1μg·kg-1静脉泵注右美托咪定（用生理盐水配成4μg·mL-1）10～15 min后，维持输注速度为0.2μg·（kg·h）-1，继续给药，对照组患者以等容积生理盐水替代。循环指标波动超过基础值30%予以血管活性药处理。

1.3 观察指标

①分别于术前1 d、术后1 d、术后3 d依据MMSE量表[4]评估认知功能，评分最高分为30分，最低为0分，分数越低认知障碍越严重。②分别于术前1 d、术毕即刻、术后1 d、术后3 d采集患者3 mL静脉血样。根据ELISA试剂盒检测氧化应激指标［超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）］与炎性反应［C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）］水平。

1.4 统计学方法

用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较使用独立样本t检验，组内比较使用配对t检验；计数资料以例数（百分数）（%）表示，使用χ2检验进行比较。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较

两组患者年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）和ASA分级比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

2.2 两组患者手术前后不同时间点认知功能比较

组间比较，两组患者术前1 d的MMSE评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），术后1、3 d时右美托咪定组MMSE评分均高于对照组（P均＜0.01），且右美托咪定组术后1、3 d的POCD发生率均低于对照组（P均＜0.05）。组内比较，术后1 d两组患者MMSE评分低于术前1 d和术后3 d（P均＜0.05），术前1 d和术后3 d右美托咪定组MMSE评分比较差异无统计学意义（P均＞0.05），术后3 d对照组MMSE评分低于术前1 d（P均＜0.05），见表2。

2.3 两组患者手术前后不同时间点氧化应激指标比较

组间比较，两组患者术前1 d的SOD和MDA水平比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），右美托咪定组术毕即刻及术后1 d和3 d的SOD水平均高于对照组（P均＜0.05），MDA水平均低于对照组（P均＜0.01）。组内随时间的推移，两组的SOD水平在均先降低后又升高，而MDA水平先升高后降低（P均＜0.05），见表3。

2.4 两组患者手术前后不同时间点炎性指标比较

组间比较，两组患者术前1 d的CRP、TNF-α、IL-1β和IL-8水平比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），右美托咪定组术毕即刻及术后1 d和3 d的CRP、TNF-α、IL-1β和IL-8水平均低于对照组（P均＜0.05）。组内比较，两组各指标水平在术毕即刻、术后1 d和3 d时间点均先升高后又降低（P均＜0.05），见表4。

3 讨论

研究表明，手术应激会诱导小胶质细胞和星形胶质细胞活化并损伤血脑屏障，同时会导致机体氧化应激消耗体内的抗氧化剂，破坏神经活动，引发POCD[5]。MDA、SOD和活性氧（reactive oxygen species，ROS）是用于评估氧化损伤程度的常用指标。本研究也显示，在术毕即刻及术后1、3 d，静脉输注右美托咪定的患者外周血SOD水平升高，MDA水平降低，且术后3 d的SOD、MDA水平恢复到术前1 d水平。说明右美托咪定能改善老年患者髋部骨折手术引起的氧化应激。

表1 两组患者基本情况比较

表2 两组患者手术前后不同时间点认知功能比较（±s）

表2 两组患者手术前后不同时间点认知功能比较（±s）

与术前1 d比较*P＜0.05；与术后1 d比较#P＜0.05。

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表3 两组患者手术前后不同时间点氧化应激指标比较（±s）

表3 两组患者手术前后不同时间点氧化应激指标比较（±s）

与术前1 d比较*P＜0.05；与术毕即刻比较#P＜0.05；与术后1 d比较□P＜0.05。

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表4 两组患者手术前后不同时间点炎性指标比较（±s，pg·mL-1）

表4 两组患者手术前后不同时间点炎性指标比较（±s，pg·mL-1）

与术前1 d比较*P＜0.05；与术毕即刻比较#P＜0.05；与术后1 d比较□P＜0.05。

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炎性反应和POCD之间具有相关性[6-7]。大脑中大量和其他有毒物质的积累会导致对脑组织的可逆或不可逆损害，并损害认知功能。动物实验也显示，老年大鼠肝切除术后小胶质细胞被激活，而右美托咪定能以浓度依赖的方式降低POCD大鼠小胶质细胞的活化，抑制中枢神经系统炎性介质［TNF-α，IL-1β、核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）］的释放，改善老年大鼠的POCD[8]。据报道，在POCD的发展过程中，各种促炎细胞因子的表达水平增加，包括TNF-α，IL-1β，白介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-8[9]。本实验结果也显示，静脉注射美托咪定的患者外周血TNFα、IL-1β和IL-8、CRP水平降低，老年患者髋部骨折手术引起的神经炎症得到改善。右美托咪定通过咪唑啉受体激活刺激迷走神经，从而通过激活α7烟碱乙酰胆碱受体抑制NF-κB表达，从而抑制炎性细胞因子的合成[10]。IL-1β和TNF-α可直接或间接穿透血脑屏障，它们是一类具有广泛生物学活性的炎症因子[11]。进入大脑后，这些炎性因子引起细胞水肿，影响突触连接的功能，在中枢神经系统中引起炎性反应，并导致认知功能受损。如果海马中的IL-1β浓度较高，则可能会影响突触的可塑性，影响其长期的增强作用，从而导致学习和记忆受损[12]。CRP是炎症、感染和组织损伤中非特异性急性期反应的标记物，与认知能力下降有关[13]。POCD患者在腹腔镜卵巢膀胱切除术[14]、腰椎间盘切除术[15]后CRP水平升高。

对于进行股骨头置换手术的老年患者，右美托咪定可以抑制炎症因子表达，降低术后POCD的发生率[16]。石美托咪定可改善老年患者髋部骨折手术后MMSE评分，降低老年患者POCD的发生率。其对POCD的改善作用可能与抑制机体氧化应激和炎性反应相关。