利多卡因对胸腔镜下行肺癌根治术的患者术后恢复质量及肺保护作用的影响

王 磊 孙 静 张学广 王光磊

目前在肺癌早期，手术作为最主要的治疗方式,可以延长患者的生存期，提高患者的生活质量。近年来对围术期病理生理学的研究进展表明，多种因素导致术后发生率、住院时间和康复期延长，包括疼痛、应激反应/器官功能障碍、恶心、呕吐、肠梗阻、低氧血症、制动等[1]。在胸腔镜肺癌根治术中常需要单肺通气技术(one lung ventilation，OLV),而OLV会造成通气/血流比例失调，肺内分流率增加，超过2h的OLV即可造成急性肺损伤[2]。利多卡因是临床常见的酰胺类局部麻醉药，具有广泛的抗炎、镇痛等作用。在门诊手术和腹腔镜胃减容手术中静脉使用利多卡因可以显著提高患者的术后恢复质量，减少围术期阿片类药物的用量[3,4]。动物实验表明，利多卡因可以减轻术中的炎性反应，增加肺顺应性以及舒张气道平滑肌，进而起到肺保护的作用[5,6]。然而，术中应用利多卡因是否可以提高胸腔镜下肺癌根治术的患者术后恢复质量以及是否具有肺保护作用尚不明确。本研究拟探讨胸腔镜下肺癌根治术中静脉使用利多卡因对患者恢复质量及肺保护作用的影响。

资料与方法

1.一般资料：本研究为前瞻性随机双盲对照的临床研究。本研究经过徐州医科大学附属医院医学伦理学委员会批准(XYFY2020-KL160-01)，并在中国临床试验注册中心注册(注册号:ChiCTR1900026910)。所有患者及家属均签署知情同意书。排除标准：既往有其他恶性肿瘤病史，无法判断此次罹患肺癌是否为原发；术前曾行放疗、化疗、服用抗炎药、镇痛药及激素类药物进行治疗；肿瘤发生其他脏器转移；对局部麻醉药过敏者；肝功能异常者定义为(血清总胆红素≥2mg/dl)；肾功能异常者(定义为肾小球滤过率<90ml/(min·1.73m2)；窦性心动过缓；二度以上房室传导阻滞；慢性疼痛；有精神疾病，交流障碍；拒绝接受输注利多卡因者。剔除标准：手术取消；手术期间转为开胸；术中发生局部麻醉药中毒或不良反应；患者术后入ICU；手术时长≥6h；术中输血。

2.分组及干预：符合入选条件的患者采用数字表法随机分为L组和C组。(1)L组：麻醉诱导前给予利多卡因1.5mg/kg的负荷量，随后以2.0mg/(kg·h)的速度维持直至手术结束。(2)C组：等容量的0.9%氯化钠溶液给予负荷与泵注。分组情况由一名不参与试验的护士保存在密码信封中。试验分组情况对患者、麻醉医生、手术医生设盲，患者入手术室后，由另一名麻醉医生打开密闭信封，并根据分组情况准备相关药物，该麻醉医生不参与后续研究数据收集及数据分析。由一名不了解分组的统计人员进行试验结果的数据分析。

3.麻醉方法：患者入室后常规监测ECG、BP、SpO2和PETCO2，开放健侧上肢静脉通路，局部麻醉下行健侧桡动脉穿刺并置管(肝素抗凝保留，供采集血样及监测动脉有创血压)。采用AI指数监测麻醉深度，采用TOF监测肌松程度。麻醉诱导：给予静脉注射咪达唑仑0.06mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、苯磺酸顺式阿曲库铵0.15mg/kg和瑞芬太尼1μg/kg，当TOF值降为零后经口插入双腔支气管导管，男性采用F37气管导管，女性采用F35气管导管，并采用纤维支气管镜定位，气管插管后行机械通气，吸入氧浓度100%，氧流量2L/min，VT6～8ml/kg，RR 10～14次/分，吸/呼时间比1∶2，OLV时RR 12～16次/分，其他通气参数不变，维持PETCO235～45mmHg(1mmHg=0.133kPa)。麻醉维持：丙泊酚4～12mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.2～0.3μg/(kg·h)，调节丙泊酚输注速率维持麻醉深度40～60，维持HR及MAP的波动幅度不超过基础值的20%。术中静脉输注钠钾镁钙葡萄糖注射液和琥珀酰明胶，容量比例为2∶1，手术结束前5min停用丙泊酚。术中HR<50次/分时静脉注射阿托品0.25～0.50mg，HR>100次/分时静脉注射艾司洛尔10～20mg，MAP升高幅度超过术前水平的20%时加深麻醉深度，若效果不佳则静脉注射乌拉地尔15～25mg，MAP降低幅度超过术前水平的20%时静脉注射麻黄碱3～6mg或去氧肾上腺素40～80μg。术中间断采集动脉血样，进行血气分析，以维持内环境稳定。术中发生低氧血症(SpO2<90%)时，经纤维支气管镜再次确认双腔气管导管对位良好及吸痰、实施呼气末正压通气等措施仍无改善者，改为双肺通气，记录术中低氧血症发生情况。术后患者行自控静脉镇痛，配制方法为舒芬太尼2μg/kg、地佐辛10mg、托烷司琼10mg，0.9%氯化钠溶液稀释至100ml，设置锁定时间为15min，背景输注剂量为2ml/h，PCA为0.5毫升/次，维持VAS≤3分。停药及拔管：手术结束前停用顺式阿曲库铵，手术结束时，停用所有麻醉药物，带管送麻醉恢复室。待患者意识、咳嗽及吞咽反射恢复，头能抬离床面5s,潮气量>5ml/kg，呼吸频率<20次/分时予拔除气管导管，观察30min后送回病房。

4.观察指标：主要结局指标：术后24h患者的恢复质量评分。术后恢复质量评分采用QoR-40问卷，问卷共包含5个方面40个问题，从40～200分，200分为最好，40分为最差。所有患者在术后24h接受问卷测评。次要结局指标：①于双肺通气后(T1)、单肺通气30min(T2)、单肺通气60min(T3)、恢复双肺通气20min(T4)时采集桡动脉血1ml进行动脉血气分析，记录呼吸力学指标包括Ppeak、Pmean、肺动态顺应性(Cd)和肺静态顺应性(Cs)，并计算A-aDO2和OI；②术后24h内补救性镇痛药物(包括NSAIDs类药物)的应用人数。安全性评价指标：①术中各时间点的血流动力学变化；②术后不良反应的发生率，包括恶心、呕吐、寒战、低氧血症等；③术后胃肠道功能的恢复时间，包括首次排气、排便时间。

5.样本量计算：本研究是一项平行随机对照研究，干预组为L组，对照组为C组，QoR-40评分为主要结局指标。根据既往文献报道，患者术后QoR-40评分的平均值和范围来看，总QoR-40评分平均差值超过10分认为临床恢复质量有改善。在此基础上，假设L组在术后24h的QoR-40评分比C组高出10分，标准差为13，α为0.05，β为0.2,假定研究对象的脱落率为20%，计算出样本量为每组35例，最终纳入70例。

结 果

1.一般资料的比较：本试验共招募98例患者，其中21例拒绝参与试验，3例长期服用阿司匹林，4例存在窦性心动过缓。35例被随机分至L组，另外35例被随机分至C组。L组中有2例术后入ICU，1例术中转开胸。C组1例术后入ICU，1例术中转开胸。采用意向性分析，最终共纳入70例进行统计分析(图1)。两组患者性别、年龄、身高、体重、体重指数、ASA分级、麻醉时间、手术时间、潮气量、FEV1%、肺总量、糖尿病，高血压等一般情况比较差异均无统计学意义(表1)。

表1 两组患者一般资料比较

图1 两组患者不同时间点血流动力学的比较

2.术后恢复质量的比较：与对照组比较，L组术后24h的QoR-40评分明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，L组术后24h的舒适度、行为独立能力和疼痛评分明显增加，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 QoR-40评分[M(Q1, Q3), n=70]

3.呼吸指数与呼吸力学参数的比较：在T1～T3时刻两组的PO2、PCO2、A-aDO2、OI、Ppeak、Pplat、Cs、Cd比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与C组比较，在T4时刻L组PaO2、A-aDO2、OI明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)。与C组比较，在T4时刻L组Ppeak、Pplat明显降低，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组患者各项呼吸指数及呼吸力学参数的比较

4.术中血流动力学的比较：两组患者的血流动力学指标在T1～T4时刻比较，差异均无统计学意义(P>0.05，图1)。

5.术后补救性镇痛、不良反应及术后首次排气排便时间的比较：两组术后低氧血症的发生率、PONV和术后寒战比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与C组比较，L组术后补救性镇痛人数显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与C组比较，L组术后首次排气时间、首次排便时间显著缩短，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 两组患者术后补救性镇痛、不良反应及术后首次排气排便时间的比较

讨 论

多项研究表明,QoR-40问卷可以用于患者术后恢复质量的即时评估。本研究发现，术中静脉使用利多可以显著提高患者的恢复质量，这不仅体现在QoR-40问卷的总分上，也体现在舒适度、行为独立能力以及疼痛3个方面。并且应用利多卡因缩短了患者术后首次排气、排便时间，减少了补救性镇痛，加速了胃肠道功能的恢复。然而利多卡因对恢复质量的影响及镇痛作用在不同的手术方式中争议颇多。此前有研究术中使用利多卡因可以显著缓解术后疼痛，在开放性或者腹腔镜腹部手术中尤为明显。Cui等[7]在胸外科手术中应用了利多卡因，发现术后24h患者的疼痛评分显著降低。在一项甲状腺手术中应用了利多卡因，术后的急性痛以及术后恢复质量并没有改善[8]。Manin等[9]研究显示，对于全髋关节置换术术中静脉应用利多卡因在术后24h内无明显减少阿片类药物及降低术后疼痛评分的作用。这可能与手术部位以及术中应用利多卡因的剂量有关。腹部手术以及胸科手术均存在不同程度的内脏损伤，而甲状腺手术以及全髋置换术大多是躯体痛，这可能是因为利多卡因在缓解内脏痛要优于躯体痛。

胸膜和肺组织等器官组织的损伤可使机体处于应激状态，过度的应激反应严重影响患者预后。术中进行单肺通气时，气道压升高，肺顺应性降低，非通气侧肺完全萎陷，但仍接受部分来自右心室的心排出量，产生肺内分流。尽管通气侧肺的通气量和肺血流量均增加，但不能使VA/Q比值完全趋于正常。在单肺通气时肺内分流量可达20%～40%[10]。肺内分流率增加导致肺静脉血掺杂可产生低氧血症。本试验结果显示在患者恢复双肺通气20min后L组的PO2、OI显著升高，A-aDO2、Ppeak、Pplat显著降低，A-aDO2、OI与肺内分流率的相关性良好，提示利多卡因在一定程度上减少了肺内分流率。在一项动物实验研究中显示，其机制可能为利多卡因通过减轻炎性反应导致的内皮细胞损伤，减少黏附分子以及脱落酶的表达从而发挥肺保护作用[11]。另一项研究表明，利多卡因可以减轻缺血/再灌注损伤导致的肺损伤[5]。因此，利多卡因是通过多种原因减轻肺损伤从而发挥肺保护作用。

Ho等[12]研究发现，以1.5mg/kg的剂量负荷后以1.0mg/(kg·h)持续输注48h利多卡因，利多卡因血浆平均浓度为1.6μg/ml。El-Tahan等[13]研究发现在接受选择性剖宫产术患者麻醉诱导前给予1.5mg/kg的负荷量后以1.5mg/(kg·h)持续泵注利多卡因，血药浓度上升至2.05±0.42μg/ml。Sahmeddini等[14]以1.5mg/kg的负荷量随后以2.0mg/(kg·h)持续输注利多卡因至术毕，整个手术期间利多卡因的血药浓度在1.0～2.0μg/ml。目前推荐的利多卡因静脉应用方案是1.0～2.0mg/kg的负荷量后以1.0～2.0mg/(kg·h)持续静脉滴注，此时的利多卡因的血药浓度远低于产生毒性不良反应的浓度5.0μg/ml，这被认为是安全的[15]。本研究过程中无病例发生利多卡因相关不良事件，且在本研究中两组患者在各个时间点的血流动力学比较，差异均无统计学意义，不会明显影响患者术中的血流动力学，因此该剂量的利多卡因可安全用于普通患者。

本研究也存在一定的局限性：①本研究只纳入了45～65岁的患者，而肺癌的发生率逐渐呈年轻化，因此样本量较小，实验结果需要展开多中心、大样本的前瞻性随机对照的临床试验证实；②本研究没有探讨利多卡因与术后恢复质量和肺保护作用的量效关系。

综上所述，利多卡因可以提高行胸腔镜下肺癌根治术的患者术后恢复质量，具有一定的肺保护作用，减少术中阿片类药物的应用，促进患者胃肠道功能的恢复，提供较好的术后镇痛，可应用于临床中。