替加环素临床用药合理性调查及不良反应回顾性分析

刘巧珍，姬利红

（河南省鹤壁市人民医院药学部，河南 鹤壁 458030）

替加环素（Tigecycline）为首个被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于临床的新型甘氨酰四环素类广谱抗菌药物，其抗菌机制是通过与细菌核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA 分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成，阻止肽链延长[1]。该药抗菌谱广，除对铜绿假单胞菌和变形杆菌外，对常见致病菌或多重耐药菌具有良好的抗菌活性，广泛覆盖G+球菌、G-杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱β- 内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及多重耐药的鲍曼不动杆菌，对厌氧菌和不典型病原体也具有良好的抗菌活性。本品适用于18 岁以上患者由特定敏感菌所致感染的治疗，如复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎。2011 年12 月，替加环素进入中国市场，其治疗的有效性与安全性逐渐受到关注。本文通过回顾性分析替加环素的使用情况，以期为临床合理用药提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性分析方法，通过医院信息系统，收集我院2018 年7 月至2019 年6 月所有使用替加环素的出院患者病历67 份作为研究对象。

1.2 替加环素使用合理性的评价方法

根据国家卫健委颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》[2]、国卫办医函〔2018〕822 号《替加环素临床应用评价细则》（以下简称《细则》）和注射用替加环素 （规格50 mg/支，国药准字H20123339，浙江海正药业股份有限公司）说明书，按照适应证、用法用量、用药疗程、联合用药、病原学及疗效评估、特殊使用级抗菌药物处方与会诊情况来评价。其中一项不合理即判定为不合理，所有项目均合理即判定为合理。

2 结果

2.1 患者基本信息

2.1.1 患者年龄、性别分布

67 例患者，年龄24～94 岁，平均年龄（70.64±14.40）岁，老年居多，60 岁以上占79.10%；男58 例，女9 例，男性患者较多，占86.57%。具体年龄、性别分布见表1。

表1 患者年龄和性别分布情况

2.1.2 患者疾病类型和感染部位

67 例患者中，入住科室最多的是呼吸重症监护室38 例（56.72%），其余依次为呼吸内科20 例（29.85%），重症监护室3 例（4.48%），骨科1 例（1.49%），普通外科1 例（1.49%），神经外科1 例（1.49%），消化血液内科1 例（1.49%），肿瘤内科1 例（1.49%），综合外科1 例（1.49%）。所有患者仅7 例未见基础疾病，其余均伴有基础疾病史，其中伴有高血压史者30 例，糖尿病史20 例，冠心病史14 例，脑梗塞史24 例，肿瘤史7 例，矽肺史1 例，股骨头坏死史1 例，且多数患者存在2 种及以上基础疾病。感染部位以肺部感染最多62 例（92.54%），其中有3 例分别伴有血流、尿路、颅内感染。具体感染部位分布见表2。

表2 患者感染部位分布情况

2.1.3 病原学检查和药敏试验

67 例患者中有59 例进行病原学检查，送检率88.06%。送检标本包括痰液、尿液、血液、腹水等，有效送检标本61 份，主要为痰液49 份（80.33%）。在送检标本中，部分患者检出2 种病原菌，以G-杆菌占多数，其中27 份检出多重耐药肺炎克雷伯菌，来自痰、血液、分泌物及尿标本；17 份检出多重耐药鲍曼不动杆菌，来自痰标本；3 份检出G+菌，主要为金黄色葡萄球菌，来自痰和脓液。各标本的病原菌检出结果及对替加环素敏感性情况见表3。

2.2 替加环素用药情况

2.2.1 替加环素的使用适应证

在67 例中，符合替加环素使用适应证的46 例（68.66%），超适应证用药的21 例（31.34%），其中8例未见明确病原学结果，仅凭经验用药。无适应证用药3 例，其中1 例用于碳青酶烯类耐药的肺炎克雷伯菌所致的尿路感染，2 例用于治疗铜绿假单胞菌所致的肺部感染。替加环素组织分布广，但其在尿液和脑脊液中浓度低，不推荐用于尿路感染和中枢神经系统感染。另外，替加环素对铜绿假单胞菌无效。具体替加环素使用适应证评价情况见表4。

表3 病原菌检出结果及对替加环素敏感性情况

表4 替加环素使用适应证评价情况

2.2.2 替加环素的用法用量

在替加环素使用说明书及细则中，推荐用法为首剂100 mg，随后每12 h 50 mg 静脉滴注，或首剂200 mg，随后每12 h 100 mg 给药。在67 例中，30 例替加环素的用法用量与其说明书及细则推荐用法一致，占44.78%，37 例与其说明书及细则不符，主要问题为首剂未加倍。具体用法用量见表5。

表5 替加环素用法用量情况

2.2.3 替加环素的用药疗程

67 例患者，疗程为1～29.5 d，平均用药疗程为（8.07±5.66）d。疗程≤3 d 的15 例（22.39%），平均（1.77±0.77）d，用药疗程偏短。疗程为4～14 d 的43例（64.18%），平均（8.03±2.68）d，符合说明书疗程要求。疗程＞14 d 的9 例（13.43%），平均（18.78± 4.72）d。

2.2.4 联合用药情况

67 例患者，仅8 例在使用替加环素前无抗菌药物暴露史。单独使用替加环素5 例，联用1 种抗菌药物39 例（58.21%），联用2 种抗菌药物21 例（31.34%），联用3 种抗菌药物1 例（1.49%），联用4 种抗菌药物1 例（1.49%）。联用最多的抗菌药是美罗培南21 例（31.34%）；其次为头孢哌酮钠舒巴坦钠20 例 （29.85%）。

2.2.5 特殊使用级抗菌药物管理情况

在67 例中，55 例在使用替加环素前经相关专家会诊同意（82.09%）；12 例未经专家会诊（17.91%），其中5 例仅评微生物检查及药敏试验结果选用本品，余7 例未见病原学检查结果自行使用，不符合相关规定。医嘱全部由具有高级职称的医师开具，符合 要求。

2.3 替加环素的用药合理性

根据替加环素使用合理性评价标准，67 例患者中用药合理的30 例（44.78%），不合理的37 例（55.22%）。具体替加环素用药合理性评价情况见表6。

表6 替加环素用药合理性评价情况

2.4 药品不良反应发生情况

67 例患者中，出现药品不良反应24 例（35.82%），其中发生恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道不适13 例，大多停药后好转。凝血功能异常4 例，表现为凝血酶原时间、部分凝血酶原时间异常延长，经对症治疗后3 例好转，1 例死亡。肝功能异常5 例，表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶升高，其中2 例伴全身皮肤、巩膜黄染，经保肝、退黄治疗后，2 例死亡，3 例保肝治疗后好转。1 例用药后出现血淀粉酶和尿淀粉酶升高，停药后恢复正常。2 例用药后出现二重感染，1 例（合并肝功异常）用药11 d 粪便培养检出铜绿假单胞菌；1 例用药9 d 痰培养结果示铜绿假单胞菌感染，2例患者均未改变治疗方案，最终死亡。

3 讨论

3.1 替加环素用于治疗肺部感染的分析

本文肺部感染62 例，包括3 例合并其他部位混合感染。病原学结果示，肺部常见病原菌为肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌，多为泛耐药，药敏示仅多黏菌素、替加环素敏感。我院无多黏菌素，且其价格较高，肾毒性和神经毒性严重，临床使用受限。文献报道替加环素对碳青酶烯类耐药的肺炎克雷伯菌肺炎具有较好疗效[3]。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[4]对于泛耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗推荐以替加环素为基础，联合舒巴坦或含舒巴坦复合制剂、碳青酶烯类、多黏菌素E、喹诺酮类、氨基糖苷类。因此临床对于泛耐药的肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌肺部感染首选替加环素联合抗感染治疗，符合国内外文献报道。

3.2 替加环素用于皮肤软组织感染的分析

本文1 例皮肤软组织感染患者脓液培养检出MRSA，根据药敏结果选用替加环素。Florescu I 等[5]表明，对于MRSA 感染的复杂性皮肤和皮肤软组织感染，替加环素组与万古霉素组治疗有效率相似（86.4% vs 86.9%）。一项荟萃分析显示，单用替加环素治疗复杂性皮肤软组织感染与万古霉素疗效相仿，但其胃肠道不良反应较多，病史率较高，易产生耐药性[6]。且替加环素价格昂贵，建议临床结合患者生理状况，对于糖肽类耐药的屎肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌感染者，方可考虑使用替加环素治疗皮肤软组织感染。

3.3 替加环素超说明书用药情况

本文研究表明，我院严格按照替加环素说明书及《细则》给药方案的患者仅30 例（占44.78%），用药不合理原因主要为首剂未加倍，从而易延缓血药浓度达有效治疗浓度速度，为细菌快速繁殖留有时间，诱发细菌耐药性。根据《细则》替加环素治疗CRE、耐碳青酶烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）所致严重感染时可剂量加倍。多项研究表明[7-8]，对于治疗HAP 或多重耐药的重症感染的VAP 患者，推荐替加环素首剂200 mg，随后100 mg q12 h，治疗有效性明显升高。因此，本文对于CRE、CRAB 严重感染和HAP 患者，采取首剂200 mg，随后100 mg q12 h 给药，判定为合理。

3.4 病原学培养和药敏结果及联合用药情况

67 例病例中，用药前进行病原学监测的有49 例，最主要的病原菌为肺炎克雷伯菌23 例，其中产KPC酶的肺炎克雷伯菌21 例，产ESBLs 酶的肺炎克雷伯菌1 例。21 例给予联合用药，联用碳青酶烯类13 例，其中11 例肺炎克雷伯菌对碳青酶烯的最小抑菌浓度 （MIC）≥16 μg/ml。相关文献表明，对于产KPC 酶的肠杆菌科细菌，当碳青酶烯的MIC 值＜4 μg/ml 且≥ 1 μg/ml 方可联合碳青酶烯类治疗[9]。所以，此11 例病例联合用药不合理。其次检出的常见病原菌为产KPC酶鲍曼不动杆菌10 例，1 例药敏示替加环素中介，7 例联用头孢哌酮舒巴坦治疗。龙鼎等[10]关于泛耐药鲍曼不动杆菌所致肺部感染的治疗方案研究表明，替加环素联合头孢哌酮舒巴坦组对细菌的清除率和治疗有效率均高于单用替加环素组（P＜0.05）。所以，上述病例联合用药合理。

另外，本文调查的67 例患者，部分用药后再行病原学检查，检出替加环素耐药鲍曼不动杆菌4 例，替加环素耐药肺炎克雷伯菌3 例，但多数患者使用替加环素后临床症状明显好转，笔者考虑体外药敏结果显示假阳性。多项研究表明[11-12]，替加环素体外药敏结果受多种因素的影响，从而出现假阳性或假阴性，对于全自动药敏检测仪显示对替加环素中介或耐药的菌株药敏试验，需进行肉汤稀释法或MTS 法验证。但我院微生物室人员未对药敏示对替加环素耐药的菌株进行复核试验，从而易误导医师正确选用抗菌药。

3.5 替加环素不良反应发生情况

替加环素最常见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，发生率为6%～35%[13]，此外报道有皮肤变态反应、高磷血症、低血糖、贫血、凝血功能障碍、肝功能异常、坏死性胰腺炎等[14]。本文研究的病例中，发生率最高的是胃肠道反应，与文献报道相一致。本文2 例患者发生铜绿假单胞菌二重感染，此2 例患者均入住ICU，可能诱因为一方面患者机体防御功能低下，长期应用多种广谱抗生素，可导致耐药菌株产生及诱发菌群失调，另一方面，替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药[15]，可导致用药后出现铜绿假单胞菌的二重感染。本文1 例血淀粉酶和尿淀粉酶升高，该患者既往无胰腺炎或腹腔感染病史，且淀粉酶升高后未见腹痛、恶心、呕吐等胰腺炎症状，停药后3 d 淀粉酶指标恢复正常，合并用药未见相关报道，判断该患者很可能为替加环素引起淀粉酶升高。所以，建议临床医生在使用替加环素时，除密切监测肝功能及凝血指标外，应注意监测粪便常规及淀粉酶情况。

综上所述，我院替加环素的使用仍存在许多不合理现象，部分医师对替加环素的使用适应证、用法用量、联合用药、不良反应等掌握不足，部分医师使用替加环素前未经抗菌药物管理工作组专家会诊同意。因此建议医院应加强对替加环素使用的培训和管理，对处方权加以管控，规范医务人员的用药行为，减少经验用药，提高合理用药水平。