榄香烯乳联合洛铂腹腔热灌注治疗中晚期结直肠癌恶性腹水的临床研究

陈铁军，张志杰，罗凯，罗春月，唐云强，吴印兵，唐辉，屠以诺，林坤鹏, 程梅

据国家癌症中心2019年国家癌症报告，我国直肠癌(CRC)的发病率和死亡率分别排第三和第四位。CRC的发病率和死亡率在全球排名第四，大多数国家和地区的 CRC发病率和死亡率逐年上升。大肠癌患者中有40%会产生恶性腹水，单纯引流、利尿等对症治疗效果不佳，严重时可造成水电解质紊乱，甚至加速患者死亡。近几年，腹腔热灌注化疗(hyperthermic introperitoneal chemotherapy, HIPEC)治疗恶性腹水逐渐在临床上应用[1-6]，腹腔热灌注因其独特的药代动力学特点，在肿瘤性腹水的治疗中优于全身化疗。中药莪术(活性成分榄香烯)具有广谱抗癌作用，其抗肿瘤作用早已被传统医学所认可。在恶性腹水的治疗上，洛铂与中药榄香烯乳联合应用 HIPEC未见报道。因此，本研究采用随机对照的方法，比较单药洛铂和洛铂联用中药榄香烯乳 HIPEC治疗恶性腹水的临床疗效，为临床推广提供科学依据，并为进一步探讨其作用机制奠定基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年12月，广州医科大学附属肿瘤医院诊断为中晚期大肠癌并伴恶性腹水的患者40例，采用HIPEC治疗。其中男性23例，女性17例，年龄32～68岁，中位年龄47.5岁，患者TNM分期为Ⅱ～Ⅳ期。按照抛硬币法分为治疗组(20例)和对照组(20例)。治疗前，两组性别、年龄、KPS评分、白蛋白、TNM分期、腹水分级等比较无统计学差异(P>0.05)，见表1。本研究经广州医科大学附属肿瘤医院伦理委员会讨论通过，并告知患者可能面临的风险，获得患者或其授权委托人同意，签署化疗同意书。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①经病理学明确诊断为大肠癌，经超声、CT或MRI诊断为中重度腹水，无包裹。腹腔内游离癌细胞检查(+)；②患者年龄18～70岁，男女不限；③卡氏评分(Karnofsky，KPS)>50分；④预计生存期大于3个月；⑤无肠梗阻症状，无严重心、肝、肺功能障碍；⑥自愿接受本次试验，并已签署热灌注及腹腔穿刺手术知情同意书。

表1 两组临床基线资料比较

1.2.2 排除标准 符合下述一条以上者被排除:①腹水较少，且未证实为恶性腹水；②包裹性腹腔积液；③腹腔广泛粘连；④完全性肠梗阻；⑤患有严重的心、肝、肾器质性病变；⑥严重凝血功能障碍；⑦严重的心理和精神障碍；⑧终末期出现远端广泛转移的恶病质；⑨高龄者，身体机能明显低下；⑩近期(≤4周)曾接受放疗、靶向治疗和免疫治疗；白细胞提示严重感染，血红蛋白提示重度贫血。

1.2.3 终止标准 ①受试者的依从性差，影响研究结果的客观性；②中药过敏。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 对照组给单药洛铂(50 mg)，治疗组给洛铂(50 mg)加中药榄香烯乳(400 mg/m2)行HIPEC治疗。榄香烯注射液600 mg/支(大连华立金港药业有限公司)。导管放置方法:全部腹腔热灌注专用引流管在B超引导下放置。尽可能选择腹水最深处作为穿刺点。导管分别在腹腔内交叉形成“X”形，有利于灌注液循环通畅，放入长度约75 cm。灌注方法：穿刺置管成功后，与本中心自行研制的BR-TRG-I型体腔热灌流系统连接使用。总灌流量以病人腹腔内充满液体，建立顺畅的循环为原则，一般为3 000 mL，灌注速度400～600 mL/min，持续循环灌注90 min，灌注液水温度控制在43±0.2 ℃。灌注后夹管24 h。

1.3.2 检测两组患者腹腔热灌注前及热灌注4周后的血常规、肝肾功能功能和肿瘤指标变化[7]。

1.3.3 近期疗效评价 B超检查时间是治疗前和术后第4周。客观疗效评价指标是B超检查治疗前后腹水减少程度，B超下腹水分级半定量标准及腹水治疗疗效标准参照王婷等[8]介绍的方法。

1.3.4 病人在接受治疗4周后，按 KPS评分的标准对体力状况评分。

1.3.5 对治疗4周后发生消化道不良反应的总体情况进行比较。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。计数资料以%表示，采用2检验;计量资料用t检验或秩和检验。当P<0.05时认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组常用临床指标比较

研究结果(表2)表明，不同治疗方案对于肝肾功能影响无差异(P>0.05)。化疗后4周,两组KPS、WBC、HB、PLT对比均有统计学差异(P<0.05)。治疗组相对于对照组KPS化疗后4周改善更加明显，对照组WBC、HB、PLT受不同治疗方案的影响更大。对照组内CEA、KPS、WBC、HB、PLT化疗前后指标变化有统计学差异，治疗组内CEA、KPS、HB化疗前后指标变化有统计学差异。

表2 两组临床指标比较

2.2 两组治疗后的客观缓解率比较

治疗组的客观缓解率为80.0%，明显优于对照组的40.0%，差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组治疗后客观缓解率比较[n(%)]

2.3 消化道不良反应发生率的比较

两组消化道不良反应发生率分别为40%和75%，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组消化道不良反应发生率更低,见表4。

表4 治疗后4周两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

恶性腹水是晚期大肠癌的常见并发症，单纯应用腹腔穿刺抽液和利尿治疗不但疗效不佳，还会经常出现腹水反应性增加。重复抽液是有创治疗，且易引起水电解质紊乱、低蛋白血症等严重并发症。如何有效地控制恶性腹水，对改善晚期肿瘤患者的生活质量有重要意义[9]。HIPEC的机制是：高温可增强对人结肠癌细胞的毒性作用，提高细胞内促凋亡蛋白的表达，并促进凋亡作用[10]。在直接抗肿瘤作用基础上，榄香烯还可通过多种机制起到逆转肿瘤细胞耐药性、抑制肿瘤转移、提高机体免疫能力等作用[11]。

目前关于榄香烯的肿瘤相关应用研究非常广泛。张冬等[12]研究榄香烯注射液联合化放疗治疗鼻咽癌，结果发现榄香烯可降低肿瘤标志物水平，改善生存质量，减少不良反应。叶兴涛等[13]研究发现榄香烯提取物通过抑制Wnt/β-catenin信号通路活性，抑制肝癌细胞增殖和迁移。杨斐等[14]通过榄香烯联合一代EGFR-TKIs治疗晚期肺腺癌，结果显示榄香烯明显降低EGFR-TKIs的皮疹发生率，同时能明显提高患者的生存质量。榄香烯还经常用于胃癌，乳腺癌，胆管癌的相关研究[15-18]。榄香烯还具有广谱抗癌作用，在“抗血栓，抑制微血管形成，活血化瘀”等方面有一定的作用[19]。

近年来中药结合西医治疗恶性腹水逐渐流行。张翼等[20]研究37例恶性肿瘤患者，用复方苦参注射液与顺铂腹腔灌注，观察3周，结果显示观察组ALB、Hb水平上升且高于对照组(P<0.05),观察组总有效率81.08%,高于对照组64.86%(P<0.05);观察组总不良反应发生率32.43%,低于对照组70.27%(P<0.05)。本研究的结论中ALB、Hb水平未见明显升高，有些反而下降，分析原因可能是因为张翼的研究时间较短，对于化疗药物而言，4周以后才是毒副作用的高峰期。杜爱香等[21]研究80例恶性腹水患者，体外射频热疗联合腹腔灌注化疗治疗腹水的有效性。结果显示对照组治疗有效率和及生活质量评分明显低于治疗组，治疗组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。与本课题研究的结论类似。

榄香烯的不良反应偶有报道，用药途径多为静脉或口服。陈瑞家等[22]对1997-2017年国内公开报道的榄香烯致不良反应35例进行统计、分析。结果发现榄香烯注射液致不良反应以呼吸系统损害为主，主要发生在给药5 min内。张龙英等[23]报道过榄香烯口服致斑丘疹的病例，任丽颖等[24]报道过榄香烯致过敏性休克的不良反应。本课题所用榄香烯为最新改善工艺后的产品，由于腹腔热灌注的药物途径不同于静脉途径，故未发现上述严重不良反应，并与对照组比较，加药后消化道不良反应发生率降低，具有统计学意义。

中成药的稳定性一直是我们需要关注的另一个话题，宁萍等[25]通过实验观察榄香烯注射液配伍不同溶媒的稳定性变化，认为榄香烯注射液与4种常见输液溶媒配伍6 h内稳定，而本研究中榄香烯注射液的配伍时间远小于6 h，因此可以认为中药的稳定性不受影响。

腹腔热灌注时最常遇到的问题是坏死组织堵塞管道，因此灌注时如果发现入口和出口之间的温差较大，应及时检查管道是否堵塞并及时处理。一般在单纯的静脉麻醉下进行灌注，如热灌注时病人出现大汗淋漓、背痛、烦躁不安等症状，应及时与麻醉医生沟通，必要时应镇静处理。手术前评估不能耐受灌注时或因腹胀、烦躁、不能配合静脉麻醉时，应及时改静吸复合全麻。

本文针对40例晚期结直肠癌腹水患者采用抛硬币法随机分成对照组单药洛铂(50 mg)，治疗组予洛铂(50 mg)加中药榄香烯乳(400 mg/m2)行HIPEC治疗，将两组患者治疗前、后数据进行对比，本课题在设计上有一定创新性，检索国内外文献暂未见与本课题相同研究。本研究结果表明，在两组基线资料无统计学差异的情况下，治疗4周后两组在客观缓解率上有统计学差异，治疗组的客观缓解率优于对照组。与对照组相比，治疗组KPS治疗后4周改善更加明显。治疗组内血红蛋白治疗前后指标变化有统计学差异，对照组组内白细胞、血小板、血红蛋白治疗前后指标变化有统计学差异。提示榄香烯可减轻化疗药物的毒副作用。KPS的提高显示中药榄香烯联合洛铂腹腔热灌注，明显改善腹水患者的体力状况，疗效优于单用洛铂。

本文是单中心研究，样本数量较少，因此研究结果有一定的局限性。热灌疗法对腹水的长期疗效还有待大样本多中心随机对照临床试验的验证，相信随着时代的进步和科技的发展，中药在肿瘤治疗中的应用前景将更加广阔。