阿卡波糖联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病效果的Meta分析

谭 辉，朴龙范

延边大学护理学院，吉林133000

现代医学认为2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)是临床十分常见的疾病，是以血糖高为主要特征的一种代谢综合征，其受遗传因素、环境因素、饮食条件的影响较大，主要机制为体内胰岛素分泌的绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，进而导致葡萄糖、脂肪、蛋白质、电解质等一系列物质的代谢紊乱[1-2]。临床典型症状主要为多尿、多食、多饮、体重下降，长期的高血糖将会引起并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足等，严重影响人类健康[3-5]。长期的高血糖可引起多个系统的损害，可导致心、肾、眼、神经等组织器官功能的减退，出现各种并发症，而并发症是导致糖尿病致残率、致死率高的主要原因，性别、年龄、饮食、运动、肥胖、吸烟、遗传、血压、血脂等是与高血糖共同导致动脉粥样硬化的常见危险因素[6]。随着病程延长，机体内胰岛细胞功能受损，可能发生磺胺类药物继发性失效等不良现象，病人需给予其他药物治疗，而甘精胰岛素是临床治疗2型糖尿病的常用药物，属于人工胰岛素类似物，可改善胰岛细胞功能，降低血糖水平。α-葡萄糖苷酶抑制剂可控制血糖，降低食欲，以阿卡波糖片较为常见。甘精胰岛素是临床上常用的长效胰岛素类似物，其采用基因重组技术合成，在酸性条件下完全溶解，而皮下注射后在碱性环境可形成微沉淀，持续释放少量甘精胰岛素，作用平缓，与生理性基础胰岛素分泌特征类似，不但可以有效控制晚间高血糖和黎明高血糖，并且不增加夜间发生低血糖的风险。阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药，可以延缓肠道对葡萄糖的吸收，显著降低病人餐后的血糖峰值。阿卡波糖在肠道可以竞争性抑制α-葡萄糖苷水解酶，减低淀粉类食物、多糖及蔗糖分解为葡萄糖的速率，并减缓糖的吸收。虽然阿卡波糖可降低餐后血糖，但是餐后1 h内血糖仍然较难控制、达标率低。甘精胰岛素作为基础胰岛素有利于改善胰岛β细胞功能，使2型糖尿病病人对磺胺类药物的敏感性得到一定程度的恢复，减轻胰岛素抵抗，利于胰岛β细胞功能的改善，防止病情恶化形成恶性循环，改善病人预后。阿卡波糖联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的结果不一致，疗效不确定，有的研究中认为二者的联合具有促进作用，也有学者认为二者的联合作用不具有促进作用。这对于其治疗的有效性缺乏循证医学系统评价。因此，本研究主要搜索国内外有关阿卡波糖联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的应用效果的论文，综合其对空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白的影响效果并进行系统化探讨，进行二者联合的效果是否具有促进作用，从而为糖尿病病人用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准

1.1.1.1 研究类型

随机对照试验。

1.1.1.2 研究对象

糖尿病病人，符合2型糖尿病标准，2型糖尿病的诊断标准是依据中华医学会糖尿病学分会制定我国2型糖尿病防治指南(2013年版)推荐的诊断标准制定：①典型糖尿病症状(多饮、多尿、多食、体重下降)及随机血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖(oral glucose tolerance test 2h PG，OGTT 2h PG)≥11.1 mmol/L。

1.1.1.3 干预措施

试验组：予以甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗,即阿卡波糖片用药剂量及方法与对照组相同，甘精胰岛素行皮下注射治疗；对照组：予以进食时口服阿卡波糖治疗,每日3次,用药3 d后按照病人血糖水平予以用药剂量调整,最大剂量不超过每日300 mg。

1.1.1.4 结局指标

①空腹血糖;②餐后2 h血糖;③糖化血红蛋白。

1.1.2 排除标准

①重复发表、信息不全;②数据不可靠或通过各种方法无法获得全文的文献；③合并严重心、肝、肾功能障碍(丙氨酸氨基转移酶大于正常值上限2.5倍，血肌酐>133 μmmol/L，肾小球滤过率<45 mL/min的病人;④合并酮症或酮症酸中毒、感染、电解质紊乱、酸碱平衡失调的病人;⑤饮食控制和药物治疗依从性较差者，不能坚持完成本研究治疗方案的病人;⑥合并严重心脑血管疾病、肿瘤疾病的病人。

1.2 检索策略

首先，在the Cochrane Library和Joanna Briggs循证卫生保健中心(Joanna Briggs Institute,JBI)Library中检索是否有相关系统评价；其次通过检索PubMed、EMbase、Web of Science英文数据库及中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方数据库(WanFang database)、中国生物医学文献数据库(CBM)中文数据库，获取相关文献。检索时间定为建库至2020年4月1日。检索词采用主题词与自由词相结合的方式。英文检索式：(((T2D)OR type 2 diabetes)OR insulinglargine)AND((acarbose)OR effect)。中文检索式：2型糖尿病AND(甘精胰岛素OR阿卡波糖OR效果)。以PubMed为例，确定本次检索的关键词：acarbose，insulin glargine，经过检索得到以下公式，((acarbose [Supplementary Concept]) OR acarbose OR baitangping OR carbopin) AND ((insulin glargine[MeSH])OR insulin) AND (islets[All Fields])，并对研究类型进行限定，"randomized controlled trial"[Publication Type]OR "randomized controlled trials as topic"[MeSH Terms]OR "random allocation" OR "randomized controlled trial"[All Fields]

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究者分别独立按照纳入及排除标准阅读文题和摘要进行初筛，再进一步阅读全文进行复筛。对纳入文献用统一表格独立提取资料，资料包括研究作者、年份、样本量、干预对象、干预时间、干预措施、结局指标。筛选与提取过程中如遇分歧讨论解决，必要时与第3名研究者讨论。

1.4 质量评价

由2名经过循证培训的研究人员按照JBI质量评价标准[6]对纳入的文献进行独立评价。每项标准均以“是”“否”或“不清楚”来评价。完全满足上述标准，发生偏倚的可能性小，质量等级为“A”；部分满足标准，发生偏倚的可能性为中度，等级为“B”；完全不满足标准，等级为“C”并予以排除。独立评价文献质量后，对2名研究人员的筛选及评价结果进行对比，意见不一致处由2人讨论达成共识或请第3方仲裁后决定是否纳入。

1.5 统计学方法

使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用加权均方差(MD)和95%置信区间(CI)表示合并统计量，χ2检验判断各研究间的异质性，若P>0.1，I2<50%认为研究间异质性可接受，选用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%认为研究间异质性较大，需进行异质性分析。若统计学异质性较大，选用随机效应模型进行Meta分析；若有临床异质性或方法学异质性，进行亚组分析和敏感性分析；若无法判断异质性来源，则进行描述性分析。同时结合漏斗图判断Meta分析中的研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得相关文献259篇，查重后得到200篇，经阅读文题和摘要排除研究类型、干预措施、研究对象等不符合纳入标准的文献后，进一步阅读全文复筛，排除主题不符、数据不全、未获取全文等的文献，最终纳入文献21篇[7-27]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究基本特征

纳入的21篇文献均报道了阿卡波糖联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的详细方法。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

根据JBI评价标准对纳入文献进行质量评价并分级，由于试验设计为随机对照试验，可以做到研究对象及测评者盲法，故盲法均为是。纳入研究的质量评价结果详见表2。

表2 纳入研究的质量评价结果

2.4 偏倚风险(见图2)

图2 偏倚风险图

2.5 Meta分析结果

2.5.1 2型糖尿病病人空腹血糖

21项研究[7-27]报道了阿卡波糖联合甘精胰岛素对2型糖尿病病人空腹血糖的影响，异质性检验结果，I2=93%，P<0.000 01，选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示，试验组病人空腹血糖低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.98，95%CI(-1.27，-0.70)，P<0.000 01]，提示阿卡波糖联合甘精胰岛素可降低2型糖尿病病人空腹血糖，详见图3。同时进行敏感性分析，采用逐一去除对文献进行异质性分析，结果异质性无改变，排除临床异质性，采用随机效应模型，总效应无改变，结果稳健，不进行亚组分析。

图3 2型糖尿病病人空腹血糖Meta分析结果

2.5.2 2型糖尿病病人餐后2 h血糖

21项研究[7-27]报道了阿卡波糖联合甘精胰岛素对2型糖尿病病人餐后2 h血糖的影响，异质性检验结果，I2=87%，P<0.000 01，选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示，试验组病人餐后2 h血糖低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.10，95%CI(-1.47，-0.72)，P<0.000 01]，提示阿卡波糖联合甘精胰岛素可降低2型糖尿病病人餐后2 h血糖，详见图4。同时进行敏感性分析，逐一去除文献对其进行分析，结果异质性无改变，排除临床异质性，采用随机效应模型，总效应无改变，结果稳健，不进行亚组分析。

2.5.3 2型糖尿病病人糖化血红蛋白

21项研究[7-27]报道了阿卡波糖联合甘精胰岛素对2型糖尿病病人糖化血红蛋白的影响，异质性检验结果，I2=91%，P<0.000 01，选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示，试验组病人糖化血红蛋白低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.97，95%CI(-1.30，-0.65)，P<0.000 01]，提示阿卡波糖联合甘精胰岛素可降低2型糖尿病病人糖化血红蛋白，详见图5。同时进行敏感性分析，逐一去除文献对其进行分析，结果异质性无改变，排除临床异质性，采用随机效应模型，总效应无改变，结果稳健，不进行亚组分析。

2.5.4 偏倚风险评估

以2型糖尿病病人空腹血糖为数据来源进行偏倚风险评估,21项研究[7-27]绘制的漏斗图结果显示：漏斗图对称性较好,文献发生发表性偏倚的可能性较小。详见图6。

图4 2型糖尿病病人餐后2 h血糖Meta分析图

图5 2型糖尿病糖化血红蛋白Meta分析图

图6 空腹血糖漏斗图

2.5.5 敏感性分析

选择MD作为效应量，发现空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白都为负数，差异均有统计学意义(P<0.05)。逐一去除文献后，结果与未去除文献前一致，结果具有稳定性。

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量

本研究纳入的21篇文献[7-27]均为随机对照试验，文献均详细描述了阿卡波糖联合甘精胰岛素干预的具体实施方法和过程，对结局指标都有清晰的描述。由于干预措施很难做到对研究对象和结果测评者实施盲法，所以该判断标准均为否。本研究根据研究目标确定相应的研究对象为2型糖尿病病人。特别应注意明确诊断标准,考虑来自不同人群的差异及其对研究结果的可能影响,同时考虑研究对象的一般特征及其获取方式、治疗环境等因素对研究结局的影响。明确定义所给予的干预措施及对照措施，并应充分考察剂量、疗程、时机、频率、剂型、给药方式等因素对结局可能造成的影响,制定相应的纳入标准及分析策略。研究结果包括对于临床有效性评价具有核心意义的主要终点指标,如生存情况、重要结局事件的发生特征、症状及体征的改善情况、生存质量评价等,同时需要考察其安全性特征,必要时对医疗经济学特征给予评价。根据分析目标确定所纳入的研究类型为随机对照试验，对干预效果进行评价,注重随机对照试验的临床意义。

3.2 阿卡波糖联合甘精胰岛素可改善2型糖尿病病人血糖

本研究Meta分析结果显示：阿卡波糖联合甘精胰岛素可以降低2型糖尿病病人空腹血糖[MD=-0.98，95%CI(-1.27，-0.70)，P<0.000 01]、餐后2 h血糖[MD=-1.10，95%CI(-1.47，-0.72)，P<0.000 01]、糖化血红蛋白[SMD=-0.97，95%CI(-1.30，-0.65)，P<0.000 01]。阿卡波糖作为一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以延缓部分淀粉类食物转化为葡萄糖的速率，同时控制糖类的吸收过程，即抑制小肠的α-葡萄糖苷酶和食物的多糖分解。阿卡波糖为小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂,口服进入小肠后能抑制食物分解,延缓机体对葡萄糖吸收,抑制餐后血糖水平升高,对协助控制病人血糖水平有重要价值。2型糖尿病病人在进食后食物分解,血糖呈波动性升高,而甘精胰岛素皮下注射后缓慢释放,对餐后血糖控制存在局限性,而口服阿卡波糖能抑制餐后食物分解,进而更有效地控制血糖水平稳定。阿卡波糖与甘精胰岛素注射治疗联合应用，既可以保障胰岛素的合理运用，发挥协同治疗效果，同时也可以改善病人的糖化血红蛋白指标。糖尿病好发于中老年人,因须长期用药,病人依从性并不高,致使血糖水平无法长期有效地控制在正常范围内。目前,临床虽可经多种药物予以血糖降低,但研究发现单一用药效果有限,为此临床也常使用联合治疗的方案。在临床治疗老年2型糖尿病病人过程中治疗重点应集中于血糖水平的控制与减少胰岛素使用量方面,尽量避免发生低血糖事件。对临床治疗和护理上，能够通过正确认知病人基本特点：其自主神经受到损害,且交感神经相对于低血糖反应明显减弱,经常存在没有临床症状的低血糖,进而提高低血糖发生率。另外,老年糖尿病病人的情绪容易激动，所以心理情绪也相对不稳定。加之，记忆力与听力等功能衰退,运动能力差,均对临床治疗产生了不利影响。在这种情况下,作为护理工作人员,应采取系统性与全面性的护理措施,以免老年糖尿病病人因低血糖反应不敏感而引发低血糖。

甘精胰岛素是临床治疗磺胺类药物继发性失效2型糖尿病病人常用药物，属于人工合成的胰岛类似物，经由皮下注射进入机体后，可相对稳定、持续释放胰岛素单位，有利于控制且维持血糖水平；阿卡波糖片是临床最常见的α-葡萄糖苷酶抑制剂之一，可通过抑制人体肠道分解多糖，避免小肠吸收糖类，达到减少血糖飘移，降低血糖水平的目的。阿卡波糖片具有降低餐后血糖指标作用，两者联合应用可有效提高血糖达标率。有研究表明其研究组低血糖发生率仅为4.65%，提示阿卡波糖片+甘精胰岛素治疗发生低血糖风险低[26]。糖尿病是老年病人常见的慢性疾病。因此，加强药物的治疗与宣教尤为重要，有利于改善糖尿病病人的用药依从性和对疾病的深刻认识水平，从而更好地控制血糖等。

4 小结

现有证据表明，阿卡波糖联合甘精胰岛素能够降低2型糖尿病病人血糖。本研究的不足之处在于没有纳入外文文献，后续研究中可以将国内与国外对2型糖尿病病人利用阿卡波糖与甘精胰岛素治疗的文献进行比较，分析国内外的异同点。