DPP-4抑制剂在T2DM合并NAFLD患者中的应用效果

方宁 林彩战

【摘要】 目的：探讨二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂在2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中的应用效果。方法：选取2018年1月-2019年2月在本院治疗的T2DM合并NAFLD患者164例，根据治疗方案分为观察组（n=88）和对照组（n=76）。对照组给予常规治疗，观察组在对照组基础上加用DPP-4抑制剂，观察两组治疗效果。结果：治疗后，两组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和谷氨酰胺转肽酶（GGT）均较治疗前改善（P<0.05），且观察组ALT、AST和GGT均明显低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）均较治疗前改善（P<0.05），且观察组TC、FPG和HbA1c均明显低于对照组（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：DPP-4抑制剂治疗T2DM合并NAFLD中有较好的效果，能明显改善患者肝功能、血脂及血糖水平。

【关键词】 二肽基肽酶-4抑制剂 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of dipeptidyl peptidase-4 （DPP-4） inhibitor in type 2 diabetes mellitus （T2DM） with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 164 patients with T2DM complicated with NAFLD who treated in our hospital from January 2018 to February 2019 were selected. According to the treatment plan， they were divided into observation group （n=88） and control group （n=76）. The control group was given routine treatment， and the observation group was added with DPP-4 inhibitor on the basis of the control group， the treatment effects of two groups were observed. Result： After treatment， alanine aminotransferase （ALT）， aspartic aminotransferase （AST） and glutamine transpeptidase （GGT） in two groups were improved compared with before treatment （P<0.05）， ALT， AST and GGT in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， fasting plasma glucose （FPG） and glycosylated hemoglobin （HbA1c） in two groups were improved compared with before treatment （P<0.05）， TC， FPG and HbA1c in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： DPP-4 inhibitor has a good effect in the treatment of T2DM with NAFLD， and can significantly improve the liver function， blood lipid and blood glucose levels of patients.

[Key words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor Type 2 diabetes mellitus Nonalcoholic fatty liver disease

First-authors address： Yangdong District Peoples Hospital， Yangjiang 529500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.038

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）是一種发病率较高的内分泌性疾病，患者极易合并非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）等代谢综合征[1]。调查显示，T2DM合并NAFLD的发生率是健康人群的2倍以上[2]，而NAFLD与肝硬化、肝癌等密切相关，是肝病致死的重要危险因素，但目前临床尚无特效治疗药物。近些年的研究发现，NAFLD患者伴明显二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）高表达情况[3-4]，而给予患者DPP-4抑制剂则可有效改善患者肝功能，并降低肝纤维进程。DPP-4抑制剂同时还是降糖药的一种，这使得本品更适合T2DM合并NAFLD患者。为探究该药物在T2DM合并NAFLD患者中临床效果，本文选取164例T2DM合并NAFLD患者进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2019年2月在本院治疗的T2DM合并NAFLD患者164例。纳入标准：（1）T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南》中的标准[5]，NAFLD诊断符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》中的单纯性脂肪肝标准[6];（2）年龄>18岁。排除标准：（1）合并有心、肺、肾等其他脏器疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等;（2）有长期饮酒史、吸毒史;（3）妊娠期或哺乳期。根据治疗方案分为观察组（n=88）和对照组（n=76）。患者及家属知情同意，本次研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组给予常规治疗，嘱患者合理控制饮食，并适量运动，在此基础上给予患者5 mg格列吡嗪（生产厂家：广东彼迪药业有限公司，批准文号：国药准字H44021593，规格：5 mg×14片/盒）+500 mg二甲双胍（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20023371，规格：0.85 g×20片/盒）口服，1次/d，持续12周。观察组在对照组基础上加用DPP-4抑制剂，100 mg西格列汀（生产厂家：意大利Merck Sharp & Dohme Italia SPA，批准文号：国药准字J20140095，规格：100 mg×7片/盒）晨服，1次/d，持续12周。

1.3 观察指标及判定标准 收集两组患者治疗前及治疗12周后外周静脉血各3 mL，选用湖南凯达离心机厂生产的KH23A 台式通用高速离心机进行5 000 r/min，8 cm，离心12 min后，取上清，选用酶偶联反应法检测患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平;选用重氮比色法检测谷氨酰胺转肽酶（GGT）水平，试剂盒由上海信裕生物科技有限公司生产;选用贝克曼库尔特AU680全自动生化分析仪检测两组患者治疗前及治疗12周后的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）表达水平，操作根据对应的说明书内容进行。比较两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组中男38例，女50例;年龄44～68岁，平均（55.13±8.89）岁;体质量指数21.30～24.89 kg/m2，平均（23.02±2.46）kg/m2;病程4～10年，平均（6.87±1.10）年。对照组中男34例，女42例;年龄41～69岁，平均（53.36±9.10）岁;体质量指数21.22～24.90 kg/m2，平均（22.76±3.01）kg/m2;病程3～11年，平均（7.06±1.03）年。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 两组治疗前各指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组ALT、AST和GGT均较治疗前改善（P<0.05），且观察组ALT、AST和GGT均明显低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后血脂、血糖水平比较 两组治疗前各指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组TC、TG、FPG和HbA1c均较治疗前改善（P<0.05），且观察组TC、FPG和HbA1c均明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 对照组发生恶心、腹痛等胃肠道反应3例，低血糖1例，头痛1例，不良反应发生率为6.58%;观察组发生低血糖4例，胃肠道反应2例，皮疹2例，不良反应发生率为9.09%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=1.311，P>0.05）。

3 讨论

T2DM患者合并NAFLD的原因与血脂异常、胰岛素抵抗及遗传引发的代谢应激性肝损伤有关，而合并NAFLD的T2DM患者血糖控制难度也将随之增加，两者可相互影响并形成恶性循环[7-8]。既往研究显示，控制体重及改变生活方式可有效降低NAFLD严重程度[9]，但实践表明，单纯改变生活方式的疗效有限[10]。

DPP-4是跨膜丝氨酸蛋白酶的一种，主要存在于血液及肝脏内，具有促寡肽第二肽键水解、断裂，并诱导二肽合成等功能。DPP-4还可快速切断胰升糖样肽及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽端头的二肽，并将其水解，同时以此抑制人体胰岛素功能，引发糖尿病等疾病[11-12]。胰升糖样肽还具有延缓肠胃营养吸收，调节摄食中枢神经，降低食欲等功能[13]。最新研究显示，早期胰升糖样肽给药可有效改善肝脏脂肪沉积[14]，提示DPP-4还可能参与了脂肪肝的发生、发展。动物实验显示，胰升糖样肽可通过活化环磷酸腺苷的AMPK等路径来抑制肝脂肪生成[15]。因此，本组研究拟应用DPP-4抑制剂来治疗T2DM合并NAFLD。从药效结果来看，本组研究中观察组治疗效果优于对照组，表明加用DPP-4抑制剂可有效改善T2DM合并NAFLD患者症状，其原因可能与DPP-4抑制剂可有效维护患者胰升糖样肽及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽功能有关。

本组研究发现，观察组治疗后ALT、AST及GGT水平均明显低于对照组（P<0.05），表明DPP-4抑制剂可有效改善T2DM合并NAFLD患者脂肪肝症状。分析其机制可能为：（1）DPP-4抑制剂可调节患者代谢功能，减轻机体胰岛素抵抗状态，降低患者糖毒性作用，并减少血游离脂肪酸，减轻肝细胞脂肪沉积，进而改善脂肪肝病理进程[16];（2）DPP-4抑制剂的代谢调节功能还可降低微粒体的脂质过氧化，并降低肝脏氧化应激，减轻肝损伤[17];（3）DPP-4抑制剂还可通过葡萄糖依赖性刺激胰岛素生成，并以此降低患者血糖水平，减轻患者体重，进而抑制脂肪肝病变[18]。有研究发现，DPP-4抑制剂还可降低硬酯酰辅酶A去饱和脂肪酶1表达，并增强肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体-α表达，进而改善脂肪肝[19]。本组研究还发现，观察组治疗后TC、FPG和HbA1c的表达水平均明显低于对照组（P<0.05），表明DPP-4抑制剂还可有效改善T2DM合并NAFLD患者血糖、血脂水平，这可能与DPP-4抑制剂可强效逆向抑制DPP-4表达有关，并以此控制患者血糖、血脂水平，促进胰島素功能恢复，同时不引发低血糖等并发症。随后的不良反应研究显示，观察组和对照组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），表明DPP-4抑制剂是一种安全的T2DM合并NAFLD治疗药物。

T2DM与NAFLD具有相互促进，相互影响的特征，因此日常治疗工作需对T2DM与NAFLD进行同时干预。而本组研究的优势在于发现了DPP-4抑制剂可对T2DM合并NAFLD患者形成双重疗效，可在改善患者血糖水平的同时抑制脂肪肝进展，进而阻止T2DM与NAFLD间的恶性循环。需要注意的是，有研究发现，治疗16周后T2DM合并NAFLD患者体质量及血糖、血脂指标改善程度显著高于治疗8周的患者[20]，提示DPP-4抑制剂药效具有时间依赖性，患者需长期服药，因此其疗效还可能受患者依从性影响，这需要患者加强自我管理，以及家属积极鼓励监督。

综上所述，DPP-4抑制剂治疗T2DM合并NAFLD中有较好的效果，能明显改善患者肝功能、血脂及血糖水平。

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（收稿日期：2021-01-15） （本文编辑：姬思雨）