布洛芬联合甲强龙、丙种球蛋白对手足口病合并脑炎患儿免疫自稳及预后的影响

梁森全　莫庆仪　梁桂明　黄晓雯　葛晓宁

【摘要】 目的：研究布洛芬聯合甲强龙及丙种球蛋白对手足口病合并脑炎患儿免疫自稳及预后影响。方法：选择124例于2015年10月-2020年9月在本院住院治疗的手足口病合并脑炎患儿为研究对象。按随机数字表法将患儿分为研究组和对照组，每组62例。对照组实施甲强龙联合丙种球蛋白治疗，研究组在对照组的基础上加用布洛芬治疗。比较两组临床疗效、临床体征消失时间以及治疗前后免疫球蛋白、降钙素原（PCT）和腺苷脱氨酶（ADA）、C反应蛋白（CRP）水平。结果：对照组治疗后的总有效率为82.26%，低于研究组的96.77%，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组治疗后的热退、手足肛周部疱疹消退、口腔溃疡愈合时间均明显短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者的IgA、IgG、IgM水平均上升，且研究组上述指标均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者的PCT、ADA、CRP水平均明显下降，且研究组上述指标均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：布洛芬联合甲强龙及丙种球蛋白在治疗手足口病合并脑炎患儿中具有较好的临床效果，可显著改善其免疫球蛋白、炎症因子水平，值得临床推广使用。

【关键词】 布洛芬 甲强龙 丙种球蛋白 手足口病 脑炎 免疫自稳 预后

[Abstract] Objective： To study the effect of Ibuprofen combined with Methylprednisolone and Gamma Globulin on immune homeostasis and prognosis in patients with hand-foot-mouth disease complicated with encephalitis. Method： A total of 124 patients with hand-foot-mouth disease complicated with encephalitis who hospitalized in our hospital from October 2015 to September 2020 were selected as the research subjects. According to random number table method， the patients were divided into study group and control group， 62 cases in each group. The control group was treated with Methylprednisolone combined with Gamma Globulin， and the research group was treated with Ibuprofen on the basis of the control group. Clinical efficacy， disappearance time of clinical signs， levels of immunoglobulin， procalcitonin （PCT）， adenosine deaminase （ADA） and C-reactive protein （CRP） before and after treatment were compared between two groups. Result： The total effective rate of the control group was 82.26%， which was lower than 96.77% of the study group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the fever subsidence， herpes subsidence in the hand， foot and anus region and the healing time of oral ulcer in the study group were significantly shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IgA， IgG and IgM in both groups were increased， and the above indexes in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of PCT， ADA and CRP in two groups were significantly decreased， and the above indexes in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Ibuprofen combined with Methylprednisolone combined with Gamma Globulin has a good clinical effect in the treatment of patients with hand-foot-mouth disease complicated with encephalitis， and can significantly improve the levels of immunoglobulin and inflammatory factors， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Ibuprofen Methylprednisolone Gamma Globulin Hand-foot-mouth disease Encephalitis Immune homeostasis Prognosis

First-authors address： Boai Hospital， Zhongshan 528400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.010

手足口病通常是指肠道病毒进入人体内导致的一类以儿童群体发病为主的急性传染病，可通过粪口途径进行传播，其临床特征为手、足等处的皮肤出现疱疹、口腔黏膜发生溃疡。大部分患者发病时临床症状较轻微，少数患者会合并出现脑膜炎、急性弛缓性麻痹以及心肌炎等症状，极少数患者疾病开始时进展快速，甚至出现死亡[1]。随着人们生活水平的不断提高，我国的手足口病发病率开始逐年下降，但是近年来部分地区出现手足口病常呈暴发的情况，其中合并脑炎的患者数量明显增加[2]。调查发现手足口病极大地影响患者身心健康，若不及时治疗患者可能发生死亡，重症患者在发病5 d内病情进展迅速，故短时间内的及时准确治疗，对于降低患者病死率意义重大[3]。目前研究结果提示手足口病大多由柯萨奇A16、EV-71等病毒引起，该病目前的治疗手段除抗病毒方式以外，并无其他特效药物[4]。目前，治疗手足口病主要采取退热、抗病毒、支持治疗等方式，这对于轻症患者效果良好，然而对重症患者的疗效并不显著，最近越来越多的报道发现早期丙种球蛋白联合足量激素治疗手足口病的效果显著[5]。本文选择124例2015年10月-2020年9月在本院住院治疗的手足口病合并脑炎患儿为研究对象，分析布洛芬联合甲强龙、丙种球蛋白对手足口病合并脑炎患者免疫自稳及预后影响，旨在为临床治疗手足口病合并脑炎患者提供理论基础，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择124例2015年10月-2020年

9月在本院住院治疗的手足口病合并脑炎患儿为研究对象。纳入标准：确诊2周内未使用其他抗病毒药物及免疫调节剂;脑脊液检查确诊为病毒性脑炎;患儿均符合手足口病及病毒性脑炎诊断标准[6-7]。排除标准：合并有癫痫、肝肾疾病及免疫性疾病;治疗期间退出研究;合并器官衰竭等严重并发症;对此次研究使用的药物过敏。按随机数字表法分为研究组和对照组，每组62例。全部患儿及其监护人均知情同意，并经本院伦理委员会批准。

1.2 方法 全部患儿入院后注意隔离，防止发生交叉感染，做好清淡饮食、皮肤及口腔护理，实施常规、降温、抗病毒治疗，肌注干扰素（生产厂家：北京三元基因药业股份有限公司，批准文号：国药准字S20040039，规格：10 μg︰0.5 mL/支），每次1 μg/kg，肌内注射，1次/d，治疗5 d。对照组在此基础上静脉滴注丙种球蛋白[生产厂家：江西博雅生物制药集团股份有限公司，批准文号：国药准字S19993011，规格：5 g/（100 mL·瓶）]，5%葡萄糖溶液稀释2倍，开始滴速20滴/min，持续15 min未出现任何不良反应后加快速度，1 g/（kg·d），连续治疗2 d;同时静脉滴注甲强龙（生产厂家：Pfizer Manufacturing Belgium NV，批准文号：注册证号H20060054，规格：40 mg/支）2次/d，每次2.0 mg/kg，连续治疗3 d，再减半治疗2 d，停药。研究组在对照组基础上口服布洛芬混悬液[生产厂家：天大药业（珠海）有限公司，批准文号：国药准字H10980250，规格：15 mL︰0.6 g）]治疗，6 h/次，每次5～10 mg/kg，直至体温稳定在38 ℃以下停止，并给予护胃治疗。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组临床疗效、临床体征消失时间以及治疗前后免疫球蛋白、降钙素原（PCT）和腺苷脱氨酶（ADA）、C反应蛋白（CRP）水平。抽取两组治疗前后的空腹静脉血5 mL，低温离心，取上清，利用免疫比浊法检测其中的IgA、IgG、IgM免疫球蛋白水平;通过酶联免疫吸附测定法对PCT、ADA、CRP水平进行检测，严格按照试剂盒说明书进行有关操作。疗效判定标准如下，显效：治疗2 d内体温恢复正常，食欲、精神明显改善，疱疹结痂且无新皮疹出现;有效：治疗3～5 d后体温恢复稳定，食欲、精神显著改善，疱疹基本结痂，但存在散发皮疹;无效：治疗5 d后仍出现发热症状，且食欲、精神并未显著改善，皮疹甚至加重[5]。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组62例，男32例，女30例;年龄7个月～9.4岁，平均（5.2±1.2）岁;病程1～5 d，平均（2.4±0.5）d。研究组62例，男31例，女31例;年龄7个月～10岁，平均（5.5±1.4）岁;病程1～4 d，平均（2.5±0.6）d。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组的临床疗效比较 对照组治疗后的总有效率为82.26%，低于研究组的96.77%，差异有统计学意义（字2=5.528，P=0.019），见表1。

2.3 两组临床体征消失时间比较 研究组治疗后的热退、手足肛周部疱疹消退、口腔溃疡愈合时间均明显短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），見表2。

2.4 两组治疗前后血清免疫球蛋白水平比较 治疗前，两组IgA、IgG、IgM水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组IgA、IgG、IgM水平均上升，且研究组上述指标均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组治疗前后PCT、ADA、CRP水平比较 治疗前，两组PCT、ADA、CRP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组PCT、ADA、CRP水平均明显下降，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

随着人们生活水平的不断提高，我国的手足口病发病率开始逐年下降，临床上尚缺乏治疗手足口病的特效药物，且相关广谱抗病毒药物易产生耐药、骨髓抑制等不良反应[8-9]。

相关研究发现手足口病大多为各种病毒引起，患者发病后可刺激B细胞，改变細胞膜原来的抗原结构，加速消耗免疫球蛋白，抑制免疫反应，导致患者出现免疫功能紊乱现象[10]。此外，在急慢性感染患者体内，CRP的浓度急剧升高，其在儿童手足口病患者诊断和治疗中的意义重大，其临床意义也越来越被医学界认可[11]。ADA作为T淋巴细胞分泌的物质，当外界细菌入侵脑部组织后，会引起局部的免疫反应，导致T淋巴细胞数量增加，进而释放大量ADA[12]。PCT是降钙素的前体，正常人体内的PCT水平很低，当受到细菌严重感染后，大量PCT由淋巴细胞、巨噬细胞、内分泌细胞分泌、合成，导致机体的PCT水平升高[13]。

本研究发现，研究组治疗后的总有效率较对照组更高，且热退、手足肛周部疱疹消退、口腔溃疡愈合时间均明显短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。此外，治疗后两组患者血清免疫球蛋白水平均上升，而相关炎症因子水平均明显下降，且研究组变化幅度较对照组更高，差异均有统计学意义（P<0.05）。其原因可能是甲强龙能够稳定细胞膜、抑制炎性反应，避免细胞进一步损伤，从而控制患者的临床症状;丙种球蛋白中的多种特异性抗体可以强效中和多种病毒，抑制其繁殖，阻断炎性反应，提高患者免疫力，阻断神经细胞的损伤，最终提高患者的临床疗效[14-15]。此外，手足口病合并脑炎患者的体温越高、热程越长，预后越差;因此，早期降温治疗对于改善患者预后意义重大，传统的物理降温、异丙嗪、氯丙嗪等药物治疗效果不佳，且容易出现各种不良反应，而布洛芬混悬液具有吸收迅速、作用持久、解热作用较强等优点，该药能够快速降低手足口病合并脑炎患者的体温，从而加快患者恢复[16]。

综上所述，布洛芬联合甲强龙及丙种球蛋白在治疗手足口病合并脑炎患儿中具有较好的临床效果，可显著改善其免疫球蛋白、炎症因子水平，值得临床推广使用。

参考文献

[1] Aswathyraj S，Arunkumar G，Alidjinou E K，et al.Hand， foot and mouth disease （HFMD）： emerging epidemiology and the need for a vaccine strategy[J].Med Microbiol Immunol，2016，205（5）：397-407.

[2]崔金朝，聂陶然，任敏睿，等.2008-2018年中国5岁及以下儿童手足口病死亡病例流行病学特征[J].中华流行病学杂志，2020，41（7）：1041-1046.

[3]杨恩辉，单鸣凤，周凯.重症手足口病致死机制及其防治的研究进展[J].医学综述，2020，26（3）：104-108.

[4] Lv Y，Wang X.Interleukin-37 Inhibits the Imbalance Between T Helper 17 Cells and Regulatory T Cells in Hand， Foot， and Mouth Disease[J].J Interferon Cytokine Res，2019，39（7）：421-427.

[5]许春丽.甲基强的松龙联合丙种免疫球蛋白治疗重症手足口病的效果[J].中国实用医刊，2019，46（4）：101-104.

[6]中华人民共和国国家卫生健康委员会.手足口病诊疗指南（2018年版）[J].中华临床感染病杂志，2018，11（3）：161-166.

[7]杜伟，庞长河，陈义兵，等.《2017年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南》解读[J].中华神经外科杂志，2018，7（1）：6-10.

[8]张慧.小儿手足口病治疗中干扰素的应用与疗效研究[J/OL].临床医药文献电子杂志，2020，7（95）：67-68.

[9]辛淑波.重症手足口病合并脑炎患者药物治疗效果分析[J].中国热带医学，2014，14（6）：725-727.

[10]陈炜，翁育伟，何文祥，等.2011-2014年福建省手足口病相关病原柯萨奇病毒A组4型的分子流行病学分析[J].中国人兽共患病学报，2017，33（9）：768-773.

[11]刘如榄，麦志月，吴鲁.丙种球蛋白联合干扰素治疗手足口病合并病毒性脑炎的疗效及对患儿神经功能因子水平和免疫功能的影响[J].临床实践医药，2020，29（3）：183-185.

[12]徐仁荣，张慧华，朱华丽.脑脊液C反应蛋白和腺苷脱氨酶检测在小儿脑膜炎中的诊断价值探讨[J].检验医学，2015，30（12）：1203-1205.

[13]任松，刘胜勇.手足口病并发脑炎患儿血清乳酸含量变化及其与神经损伤、心肌酶谱及炎症因子的相关性[J].广西医科大学学报，2018，35（9）：37-41.

[14]褚桂芬，张弘，李高华.甲强龙联合丙种球蛋白治疗免疫性脑炎的效果评价[J].中国民康医学，2019，31（3）：17-19.

[15]黄振读.甲强龙联合丙球治疗重型手足口病的疗效分析[J].黑龙江中医药，2019，48（4）：120-121.

[16]郭洪新.布洛芬混悬液与对乙酰氨基酚在小儿高热治疗中的临床疗效评估[J].中外医疗，2020，39（2）：1-3.

（收稿日期：2020-11-16） （本文编辑：姬思雨）