神经损伤修复方法的研究进展

蓝奉军 孙红 杨华

【摘要】 通过中国知网、万方数据库、PubMed数据库及FMRS外文医学数据库检索与神经损伤修复方法相关的文献，并对符合神经损伤修复治疗方法的研究进展进行综述。神经损伤修复治疗方法包含多种多样，主要有中医治疗、西医治疗、干细胞治疗、自体神经移植及组织工程治疗等主流方法来修复损伤神经，神经损伤在修复治疗方面仍具有很多治疗方法值得进一步探究。

【关键词】 神经损伤 干细胞 组织工程材料 治疗

Research Progress of Nerve Injury Repair Methods/LAN Fengjun， SUN Hong， YANG Hua. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -184

[Abstract] The literatures related to nerve injury repair methods are searched through CNKI， Wanfang database， PubMed database and FMRS foreign language medical database， and the research progress of nerve injury repair methods was summarized. There are a variety of methods for nerve injury repair， including traditional Chinese medicine， western medicine， stem cell therapy， autologous nerve transplantation and tissue engineering. There are still many therapeutic methods for nerve injury repair and treatment， which are worth further exploration.

[Key words] Nerve injury Stem cells Tissue engineering material Treatment

First-authors address： Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.043

周围神经损伤可因多种原因导致，例如代谢性疾病、胶原病、恶性肿瘤、内源性或外源性毒素以及热、化学或机械创伤等引起[1]。创伤所致的神经损伤在医院急诊外伤中最为常见。但是，神经损伤后，其修复过程要经过变性、再生的过程，再生速度平均每天约1 mm，且简单外膜缝合修复的损伤神经易与周围组织形成粘连，以及运动终板退行性变性等原因可影响神经功能的恢复。为了挽救各类神经损伤患者术后的功能，国内外研究员在该方面进行了大量的研究，以期探索出神經损伤修复的有效方法。

1 中医治疗方面

中医是我国的瑰宝，博大精深，传承了数千年。中医学认为，神经损伤属于中医学的“伤筋”“痹症”等论证[2]，常常因为局部神经淤血阻络导致的静脉痹阻不通、经脉失养等原因造成[3]。中医药在神经损伤修复治疗方面是世界医学研究的一个非常重要的分支，特别是在由创伤引起的严重的中枢神经系统损伤性疾病及脊髓损伤（Spinal Cord Injury， SCI）方面有良好的治疗作用，中医治疗方法主要涉及有中药复方的抗氧化、抗炎、神经保护和抗神经细胞凋亡的作用[4]。姚东东等[5]认为，神经损伤后该部位的神经再生通道建立、炎性反应等微环境的多变成为神经损伤后修复的难点。此外，损伤部位自由基的出现，可导致细胞膜氧化及通透性增加，进而导致线粒体的破坏，最终损伤神经元细胞[6]。很多研究学者通过大量的实验研究发现，中药黄芪对自由基具有较强的清除作用，并且在一定程度上还能够通过刺激局部巨噬细胞的活性来达到修复损伤神经的目的[7-8]。除了黄芪以外，中药银杏能够在神经损伤之后继续保证神经系统的血液供应，从而起到保护神经细胞免受损伤以及营养神经细胞的作用[9]。赵世印等[10]证实，银杏对于坐骨神经的再生也起到很重要的作用。黄丹等[11]在实验中验证，银杏注射液与对照组相比，运动神经潜伏期延迟比、运动神经波幅恢复比、有髓纤维截面积恢复比差异有统计学意义（P<0.05），银杏注射液对外周神经损伤有治疗效果。林浩东[12]在银杏酮酯对周围神经损伤后再生修复影响的实验研究中，也进一步证实银杏叶提取物中的银杏酮酯（EGb50）对促进周围神经损伤后再生修复是有效果的。中医推拿也被证实，在激活神经细胞兴奋性的同时，也可以增强部分肌力，来达到恢复受伤肢体部分运动功能的作用[13]。

2 西医治疗方面

对于临床上大多数神经损伤的患者，笔者经验性给予口服或者肌注药物来对神经细胞起到营养作用。Akulov等[14]就通过大量研究表明，面部肌肉注射肉毒素杆菌，可以减少肌肉高张力来治疗面神经损伤患者在术后出现的面瘫问题。Guy等[15]通过对大白鼠坐骨神经人为损伤后的药物治疗实验中发现，生长因子可以加速损伤后的坐骨神经再生。另外，Dubov?等[16]也发现，坐骨神经损伤后白介素-6在启动远端神经元的再生计划中也有一定的帮助。国内学者也通过大量的实验发现，肌肉注射甲钴胺，通过钴分子的甲基转换反应修复被物理损伤或病理侵蚀的神经也有一定的疗效[17]。徐亮等[18]通过大白鼠的体内实验表明，他克莫司有促进神经再生作用，主要是通过与FK506结合蛋白FKBP52的结合实现，其对运动和感觉神经元、少突胶质细胞都具有保护作用，同时可以促进中枢和外周神经元轴突的再生。同时何新泽[19]也证实，免疫抑制剂他克莫司能够通过改善神经细胞动作电位幅度来促进周围神经损伤的修复。

坐骨神经损伤后，在很大程度上导致神经修复困难的原因主要是损伤神经近端出现轴突溃变及远端出现Waller变性[20]。如果能够有效的解决瓦勒变性，将在一定程度上帮助神经的修复。因此，Mikesh等[21]通过实验发现，聚乙二醇溶液可以通过重建轴浆的连续性，从而延缓甚至阻止损伤神经周围的瓦勒变性，来达到后期的功能恢复。也有研究表明Spastin与CRMP5相互作用介导调控海马神经元突起生长[22]。如果同时应用Spastin联合聚乙二醇，不仅可以进一步预防瓦勒变性，而且可以提高轴突融合的效率[23]。

同时也有学者通过大白鼠坐骨神经损伤实验研究表明，乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（Acetyl-11-keto-β-boswellic acid， AKBA）主要通过增加ERK信号通路的磷酸化和调节雪旺细胞的增殖和髓鞘化来达到促进大白鼠坐骨神经损伤后的修复[24]。AKBA具有抗氧化剂和保护神经特性，通过Western blot分析研究表明AKBA能夠通过其浓度依赖性来降低bax/bcl-2蛋白和切割的caspase-3蛋白的表达水平的高低来抑制谷氨酸诱导细胞发生程序性死亡，研究结果表明AKBA对神经的保护作用是通过抑制氧化损伤和减少细胞凋亡[25]。

3 干细胞治疗

大量学者及研究员通过对坐骨神经损伤的大白鼠仔细研究发现，其神经髓鞘会呈现出以下一系列表现，例如变性、皱缩、塌陷及网状结构减少甚至消失等[26]。Ahlawat等[27]进一步通过对坐骨神经损伤的核磁共振成像的观察发现，其具体表现为神经纤维变性、肌肉失去神经支配改变以及神经不连续等。所以，有许多学者的关注方向开始转向干细胞治疗神经损伤的修复治疗。

最初证实，干细胞对神经修复的关键在于能够特异性诱导干细胞向神经细胞的分化，以此来达到修复神经的目的[28]。随着国内大量学者的进一步深入实验研究发现，神经干细胞的植入不仅可以通过促进部分神经营养因子的分泌来修复神经功能，而且还能通过诱导血管内皮细胞的分化方向来修复损伤部位的神经血管[29]。雪旺细胞在此基础上对该功能的体现有很好的加强作用。刘子琳等[30]也发现，含有干细胞的脐带血对坐骨神经损伤的大白鼠拥有神经再支配的功能。而且在经过脐带间充质干细胞（UMSCs）的移植后发现，UMSCs不仅可以在一定程度上降低神经损伤部位的炎性细胞浸润，也可以抑制胶质细胞形成瘢痕组织，对于改善和恢复损伤神经功能有很重要的意义[31]。通过接种脐血源性间充质干细胞（hUCB-MSCs）的脱细胞脊髓支架，在脊髓损伤（SCI）的脊髓腔内建立起桥接，并且能够促进轴突损伤部位的长距离再生和功能恢复[32]。

国外大量学者对这一疑问，通过大量实验论证干细胞在特定情况下能够通过转变成神经鞘样细胞来达到促进神经细胞再生的功能[33]。Muniswami等[34]也发现骨髓间充质干细胞具有再造神经元细胞的作用，并且通过促进轴突再生来促进功能恢复。

4 自体神经移植及组织工程材料

对于急诊外伤神经断裂诊断明确的患者，一期手术缝合成为必要的选择。由于神经自体移植极少发生免疫排斥反应的风险而成为临床修复周围神经损伤的重要指标。但是自体神经移植存在着移植物惰性、耐降解性、并发症等较多缺点[35]。所以该方法在临床实施中极为有限，仅适用于间隙较小的周围神经修复。因此有很大一部分学者开始转向了组织工程材料在神经损伤修复方面的应用，同时也了解到了组织工程材料替代自体组织所带来的优点。组织工程材料不仅可以减少缝合部位的粘连现象，而且还可以为神经损伤修复提供一个保护屏障，甚至还能桥接部分缺损的神经[36]。该方法成功实施的两个重要因素是：神经支架材料的选择和生物功能化[37]。神经支架导管修复周围神经缺损的能力取决于对再生的生物诱导作用[38]。林彦杰等[39]研究大量论文后得出，能够用于组织工程的材料较多，例如猪细胞外基质，人羊膜、静脉等。但单纯的应用组织工程材料替代神经生长并未取得良好的结果。然而国内学者通过研究发现，在组织工程导管中种植雪旺细胞来修复损伤神经而再生的神经直径及厚度明显优于对照组[40]。更有实验表明，雪旺细胞确实能够分泌并增殖多种神经营养因子，在神经损伤部位形成桥接，促进轴突的再生[41]。

在组织工程材料使用研究的过程中，有部分学者通过人体组织与组织工程材料相结合（及相容性）的方法来达到治疗的目的。陈晚华等[42]通过实验观察证明，利用明胶-壳聚糖组织工程材料制作而成的神经支架组织工程材料能够与骨髓间充质干细胞相容，并且具有良好的相容性，是制作人工仿生神经的优良载体。也有实验表明，人类牙龈源间充质干细胞（GMSCs）的外泌体能够明显的促进雪旺细胞增殖和背根神经节（DRG）轴突生长，GMSCs与可生物降解的甲壳素导管联合后能够有效的促进大鼠坐骨神经损伤后的再生修复[43]。而且，Vijayavenkataraman[44]在制备导管过程中应用3D打印技术，可以更好地定制神经导管的尺寸、形状和结构，为轴突的生长提高更好的微环境，以此来促进神经再生。3D打印和生物打印技术都能通过生物相关成像技术来制造出患者所需要的特异性神经导管或神经组织，能够有效的增加或替代自体神经移植[45]。

5 结论

综上所述，由各种原因所导致的外周神经损伤发生率持久不下，且由于神经再生能力弱、无穿透能力，无弹性等一系列特点导致神经修复更加困难，目前临床上应用的神经损伤修复方法也越来越多。但是，对于大部分病患神经损伤后肢体功能恢复的效果低下仍然是一个世界难题。医学技术在不断进步，神经损伤的修复治疗方法多种多样，治疗方法也在不断进步，治疗效果也需要不断提高，国内外学者从中医治疗、西医治疗、干细胞治疗、自体神经移植及组织工程治疗等多方面多层次进行研究，为广大神经损伤患者在功能恢复上争取更好的疗效。本文主旨在于总结目前神经损伤修复治疗方面的长远方案，表明在神经损伤治疗方法上值得进一步探索研究，也为今后在神经损伤修复治疗的研究方向上提供更多的参考。

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（收稿日期：2020-06-28） （本文编辑：姬思雨）