肾综合征出血热继发噬血细胞综合征一例

黄丽华 顾 伟 罗 娇 鲍振中

1 临床资料患者女，48岁，因“发热10 d”于2019年11月28日收入大理大学第一附属医院。入院时体温峰值达40 ℃。入院前，患者曾在当地诊所接受治疗1周(具体不详)，无好转，遂转至本院进一步诊治。患者自诉发病前进食了疑似被鼠类啃食过的污染食物。入院体格检查：体温38.2 ℃，脉搏111次/min，呼吸频率23次/min，血压101/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神差，双侧颈前和颈后可扪及数枚肿大的淋巴结，最大者约为2.0 cm×1.0 cm，质韧，边缘规则，与周围组织无粘连，无压痛。全身皮肤无瘀点、瘀斑。双肺呼吸音粗，可闻及散在分布的湿啰音，余体格检查未见显著异常。血常规示：白细胞计数1.7×109/L,红细胞计数 3.57×1012/L,血红蛋白82 g/L，血小板计数 20×109/L；尿常规示：尿蛋白(++)，白细胞0～2/高倍视野，红细胞0～1/高倍视野，上皮细胞0～2/高倍视野，管型 0/低倍视野。外周血实验室检查示：总胆红素33.3 μmol/L，直接胆红素23.1 μmol/L，ALT 84 U/L，AST 192 U/L，尿素氮 4.75 mmol/L，血肌酐63 μmol/L，血钾3.48 mmol/L;CRP 36.28 mg/L，降钙素原0.902 mg/L，IL-6 153.8 ng/L；TG 2.88 mmol/L，TC 1.74 mmol/L,PT 16.8 s，APTT 60.6 s，纤维蛋白原1.3 g/L；铁蛋白1 564 μg/L；肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome， HFRS)相关免疫球蛋白抗体IgM为1∶20，IgG为1∶40，均呈阳性;血清可溶性CD25(sCD25)为35 195 ng/L;自然杀伤细胞比例为0.162 3。骨髓穿刺血涂片：增生性贫血骨髓象(骨髓细胞内外铁消失，幼红细胞呈缺铁样改变，提示缺铁性贫血骨髓象)；全片见散在噬血组织细胞、吞噬粒细胞、幼红细胞、成熟红细胞和血小板(图1)。浅表淋巴结彩色多普勒超声检查示：双侧颈部多发淋巴结肿大，余未见异常。肺部CT提示双肺散在炎性渗出。综合上述症状、体征、实验室检查和影像学检查结果，诊断为HFRS继发噬血细胞综合征。诊断明确后，予地塞米松磷酸钠注射液[第1～2周10 mg/(m2·d)、第3～4周5 mg/(m2·d)]治疗；第1～4周更昔洛韦0.25 g(2次/d)抗病毒治疗，第1～2周比阿培南0.6 g(1次/12 h)抗菌治疗，第1～4周利可君片20 mg(3次/d)升白细胞，第1～4周升血小板胶囊1.8 g(3次/d )升血小板，第1～4周还原型谷胱甘肽冻干粉 3 g(1次/d)护肝等对症治疗，患者好转出院。继续口服地塞米松2.5 mg/(m2·d)第5～6周，1.55 mg/(m2·d)第7周，第8周减量至停用。出院后1个月复查血常规，三系血细胞计数均恢复至正常水平，肝功能检测提示氨基转移酶、凝血功能均在正常范围内；TG、TC、铁蛋白水平均较前显著下降。2个月后电话随访，患者未诉不适。

A 红色箭头所指处见噬血组织细胞、吞噬粒细胞、幼红细胞、成熟红细胞和血小板 B 红色箭头所指处为噬血组织细胞图1 患者骨髓穿刺血涂片(瑞特染色，×100)

2 讨 论HFRS是由汉坦病毒感染啮齿类动物诱发的人畜共患性疾病，其病理生理学特征以全身小血管和毛细血管的广泛损害为主[1]。目前，HFRS的发病机制尚不明确。有研究[2]认为，汉坦病毒感染血管内皮细胞，引起血管内皮生长因子(VEGF)分泌增多，造成血管通透性增加，诱发的机体低血压休克，是该疾病的病理生理学基础。也有研究[3]认为，由汉坦病毒感染诱发的机体免疫反应是主要的致病机制。本例患者发病前，疑似进食被鼠类啃食过的污染食物，同时，实验室检查结果显示 IgM和IgG抗体滴度升高，呈阳性。故HFRS的诊断明确。

噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一种罕见，但潜在致命的免疫过度激活综合征，预后较差，病死率高达50%[4-6]。根据病因可将HLH分为原发性和继发性两种:原发性HLH与基因缺陷有关；继发性HLH多见于肿瘤、免疫异常相关性疾病，或由各种病原微生物感染而诱发。 该疾病的诊断主要依据2004年制订的噬血细胞综合征诊断和治疗指南中的标准[7]。原发性HLH主要依据分子诊断结果，包括编码穿孔素的基因突变、基因UNC13D突变，以及STX11和RAB27a等基因的突变。继发性HLH患者常有明确的恶性肿瘤、免疫异常相关性疾病，或各种病原微生物感染等病史。此外，患者的症状、体征和实验室检查结果符合下列8项中的5项，即可诊断为继发性HLH：①发热；②肝脾肿大；③血常规中两系或三系血细胞计数减少；④血脂升高和(或)纤维蛋白原降低；⑤骨髓、肝脏或淋巴结中发现噬血细胞；⑥血清铁蛋白水平升高；⑦自然杀伤细胞活性降低(指自然杀伤细胞杀伤靶细胞的功能降低，而不能以自然杀伤细胞的数量或比例为标准)或缺陷；⑧可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高。本例患者发病前曾进食鼠类啃食过的食物，HFRS抗体IgM、IgG均阳性，有发热、外周血三系血细胞计数减少，血脂水平升高，纤维蛋白原水平降低，骨髓穿刺血涂片出现噬血现象，血清铁蛋白水平升高，sCD25水平升高，故考虑HFRS继发HLH。目前HLH的治疗主要有HLH-94方案、HLH-04方案，以及单药或联合化学治疗、免疫治疗或生物制剂治疗等。对于继发性HLH病例而言，治疗原发疾病尤为重要；对于难治性或复发性HLH患者，进行造血干细胞移植是有效的治疗方案[8]。特别是对继发于致死率较高疾病的HLH患者，早期诊断、早期治疗尤为重要，可显著改善患者预后[9]。本例患者使用注射地塞米松磷酸钠抑制免疫反应，更昔洛韦抗病毒感染，比阿培南抗细菌感染，还原型谷胱甘肽护肝，利可君片和升血小板胶囊升白细胞、血小板等，经上述对症治疗后，好转出院。与Yang等[4]报道的HFRS继发HLH中的治疗方案不同的是本例患者使用了糖皮质激素，因患者入院后持续高热，白细胞和血小板计数较于当地住院时下降，考虑病情进展，故加用了糖皮质激素。上述结果提示，HFRS继发HLH时若出现病情进展，应及时加用糖皮质激素或免疫抑制剂，这对挽救患者生命至关重要；此外，本例患者病程中24 h尿量均正常，血肌酐值在正常范围内，无并发急性肺水肿，无电解质代谢紊乱，故未行血液透析治疗，提示HFRS继发HLH的患者若能早期诊断，积极治疗原发疾病，可降低多器官功能衰竭的发生风险。HFRS继发HLH的机制可能与汉坦病毒感染机体后产生大量的辅助性T淋巴细胞亚群1(Th1)细胞因子，从而引起机体严重的炎症反应有关[10]。本病在临床中较罕见，且相关报道鲜见[11-12],其致病机制目前尚不明确，有待更多的研究来探索与确证。

因此，医师应提高对HFRS继发HLH的认识，在临床工作中做到早诊断、早治疗，可改善患者预后。