偕双硅取代的手性α-氨基酸和β-氨基醇的不对称合成

2021-05-06王润平曹艳军宋振雷

合成化学 2021年4期

王润平, 曹艳军, 高璐, 宋振雷

(四川大学华西药学院，四川成都 610041)

非天然氨基酸是指非现有64种遗传密码子编码的氨基酸[1]，在基础研究[2]、药物研发[3]和生物工程[4]等领域应用广泛。例如，由于非天然氨基酸具有位点特异性强、对蛋白结构扰动小和灵敏度高等特点，被普遍用于检测蛋白质结构变化[5]、环境监测[6]和蛋白质设计[7]。目前，随着药物研发中硅替代碳策略的发展[8]，含硅非天然氨基酸的合成和应用研究受到了越来越多的关注[9]。氨基酸结构中引入硅取代基后，不仅有利于增强相应的多肽药物分子的亲脂性和组织渗透性，而且可以带来构象新变化，从而有助于发现新的生物活性。非天然氨基酸在结构上主要包括α-硅取代氨基酸(1)、β-硅取代氨基酸(2)、γ-硅取代氨基酸(3)、δ-硅取代氨基酸(4)、硅取代环状氨基酸(5)及其衍生物(Chart 1)。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

本课题组长期致力于结构独特的偕双硅化合物的合成及应用研究，并挖掘了立体效应[10]、电子效应[11-12]等一系列特殊性质。在上述工作的基础上，猜想是否可以合成与天然L-亮氨酸结构类似的偕双硅非天然氨基酸(Chart 1)。具体思路为：其结构中的氨基与羧基属于极性基团，与亲脂性的偕双硅配合也许可在保持或增强生物活性的同时，增强对酶降解的抵抗力，从而应用于多肽药物的研发。另外，还可以通过相应的偕双硅氨基醇为原料，合成一系列手性配体，并利用偕双硅强的空间立体效应，实现一些具有挑战性的对映选择性转化。

以3,3-偕双硅醛(6)和(S)-叔丁基亚磺酰胺为起始原料，二者缩合后得到相应的亚胺(7, Scheme 1)。随后乙烯基格氏试剂对亚胺7进行加成，在叔丁基亚磺酰胺的手性诱导下，高非对映选择性地生成烯丙基亚磺酰胺(8);8再通过更换保护基和臭氧化切断双键，得到Cbz保护的α-氨基醛(10);10经过Pinnick氧化和氢化脱除Cbz保护基后，得到偕双硅α-氨基酸(12);10也可以经过还原和脱保护基转化为偕双硅β-氨基醇(14, Scheme 2)。中间体11和13的ee值通过HPLC手性OD柱测定分别为99.3%和97.1%。14可以进一步以50%的收率转化为手性单噁唑啉配体(15, Scheme 3)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AC-E400 MHz型核磁共振仪(CDCl3或CD3OD为溶剂，TMS为内标)；Finnigan LCQDECA型质谱仪。

参考文献[10]方法合成6；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)7的合成

(2)8的合成

(3)9的合成

(4)10的合成

(5)11的合成

(6)12的合成

(7)13的合成

(8)14的合成

将131.05 g(2.25 mmol)溶解于30 mL甲醇中，加入Pd/C 105 mg，插上氢气球，抽换气5次，搅拌下反应36 h(TLC监测)。移除氢气球，用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，合并洗液，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂B：二氯甲烷/甲醇=50/1,V/V)纯化得白色粉末状固体14676 mg，收率88%, m.p.240.1～241.1 ℃； [α]D20=+16.3°(c=1.0 in CHCl3)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.90(d,J=11.6 Hz, 1H), 3.58(t,J=10.4 Hz, 1H), 3.42～3.23(m, 1H), 1.87～1.75(m, 2H), 0.96(q,J=8.0 Hz, 18H), 0.72～0.47(m, 13H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 61.76, 55.15, 26.85, 7.96, 7.87, 4.35, 4.22, 2.38； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H39NOSi2Na{[M+Na]+}340.2462, found 340.2518。