MRI弥散加权成像对原发性硬化性胆管炎患者肝纤维化评估价值分析

刘彦荣，王 苗，曾 果，许晓亮

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一种慢性炎症性肝病，以肝内外胆管周围进行性纤维化为特征，最终导致胆道纤维化、肝硬化和肝功能衰竭[1-4]。目前，采用影像学方法评估PSC患者肝纤维化仍处于探索阶段。近年来，动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)和弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)等成像学技术已被广泛应用于慢性肝病患者肝纤维化的评价[5-8]。随着肝胆系统特异性MRI造影剂Gd-EOB-DTPA的临床应用，使得DCE-MRI在临床上应用于肝纤维化的评估成为可能。DCE-MRI既可以用于诊断肝脏局灶性病变和胆道形态，也可用于评价肝细胞功能。DWI已被证实是检测肝纤维化的另一种选择，特别是对于中晚期慢性肝病患者。然而，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)会受到灌注效应、肝脏炎症、脂肪变性和铁负荷的影响，从而影响成像效果[9]。本研究以METAVIR分期评分系统评价肝纤维化分期为金标准，比较了DCE-MRI和DWI对PSC患者肝纤维化的诊断表现，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2010年8月～2020年12月我院诊断的PSC患者68例，男性5例，女性63例；平均年龄为(43.9±12.3)岁。PSC诊断符合中华医学会肝病学分会制定的《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识(2015年)》的标准[10]。排除标准：合并肝脏恶性肿瘤或其他严重的肝胆疾病，如药物性胆汁淤积性肝病、既往有过量饮酒史、血清肝炎病毒标志物阳性、存在腹部外伤、肝胆系统手术或胆道梗阻性疾病、合并严重的心、脑、肾或肺功能障碍。本研究通过我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 临床检测 使用德国Siemens公司的ADVIA 1200型生化分析仪测定血生化指标；采用ELISA 法检测血清IgG水平(吉林省凯瑞诊断制品有限公司)。

1.3 肝活检 使用16 G全自动活检穿刺枪(美国Bard公司)在超声引导下实施肝穿刺活检操作，穿刺取得活检肝组织≥1.5 cm，经4%中性福尔马林液固定、石蜡包埋处理后，行HE、Masson和网状纤维染色。应用METAVIR分期评分系统评价PSC患者肝纤维化程度：F0期，无纤维化；F1期，门静脉区纤维化增大，无纤维隔形成；F2期，门静脉区纤维化增大，少部分纤维隔形成；F3期，大部分纤维隔形成，无硬化结节；F4期，早期肝硬化。

1.4 MRI检查 使用德国Siemens公司生产的八通道体部相阵列线圈3.0 T Verio MRI扫描仪完成检查。检查前，所有受试者禁食至少4 h，患者取仰卧位，采用DWI、脂肪抑制和单次激发快速自旋回波序列扫描。其中DWI扫描参数：TR 2985 ms，TE 69 ms，FOV 400×400 mm，层数 35，层厚 5 mm，激发次数 2，b值=0、50、100、400、800 s/mm2。DCE-MRI造影剂为Gd-EOB-DTPA(Primovist，德国先灵公司)，以0.1 ml.kg-1剂量和2～3 ml/s速率经肘静脉快速注入。然后，以相同的速率立即推注生理盐水20 ml进行稀释，扫描参数：TR 6.64 ms，TE1 2.39 ms，反转角20°，FOV 400×300×175 mm，层数 70，层厚 3 mm。分别于造影剂注射前和注射后即刻60 s、120 s、180 s、240 s和300 s进行扫描并采集图像，扫描总时间为5 min。避开血管和运动伪影，尽可能大的选取感兴趣区，获得DCE-MRI参数：肝细胞摄取率(hepatocellular uptake rate，Ki，/100 min)、肝细胞外容积(extracellular volume，Ve，ml/100ml)、门静脉流量(portal venous flow，Fv，ml/min/100 ml)和肝动脉流量(arterial flow，Fa，ml/min/100 ml)，按以下公式计算肝总血流量【(total blood flow，Ft，ml/min/100 ml)=Fa+Fv】、细胞外平均通过时间【(extracellular mean transit time，MTT，s)=Ve/(Fa+Fv+Ki)】和肝脏摄取分数【(hepatic uptake fraction，Fi，%)=Ki/(Fa+Fv+Ki)】。由MRI定制软件计算生成ADC图，选择与 DCE-MRI相对应的区域绘制感兴趣区，测量ADC值。

2 结果

2.1 PSC患者典型的MRI表现 见图1。

图1 PSC患者腹部MRI表现 51岁女性，因发现肝功能异常2天入院，既往体健，无乙型肝炎病史

2.2 单因素分析 在68例PSC患者中，经肝组织学检查，发现F0、F1、F2、F3和F4期分别为9例、15例、24例、12例和8例，将F0/F1期定为非显著性肝纤维化(n=24)，将F2/F3/F4期定为显著性肝纤维化(n=44)，结果两组血清ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、INR、IgG、Ki、Fi和ADC等差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 显著与非显著性肝纤维化的PSC患者一般资料比较

2.3 多因素分析 将具有统计学差异的变量继续进行多因素Logistic回归分析，结果发现血清ALT、AST、ALP、GGT、INR、IgG及MRI指标Ki和ADC是肝纤维化程度的独立预测因素(P<0.05)。相关性分析发现Ki与AST(r=-0.30，P<0.05)、ALP(r=-0.30，P<0.05)、GGT(r=-0.33，P<0.05)和TBIL(r=-0.38，P<0.05)呈显著负相关，ADC与ALP(r=-0.32，P<0.05)、GGT(r=-0.34，P<0.05)和IgG(r=-0.37，P<0.05)呈显著负相关。

2.4 诊断价值分析 经ROC分析发现，以Ki=3.5/100 min为截断点，诊断PSC患者显著性肝纤维化的敏感度为70.5%(31/44)、特异度为58.3%(14/24)；以ADC为1.14 s/mm2为截断点，诊断PSC患者显著性肝纤维化的敏感度为90.9%(40/44)、特异度为83.3%(20/24)；ADC与Ki诊断的AUC(0.926对0.732)差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

本研究以METAVIR分期评分系统评价肝纤维化分期为金标准，比较了MRI检查诊断PSC患者显著性肝纤维化的效能。有研究报道称MR检测的Ki和Fi与慢性肝炎患者肝纤维化分期呈显著的负相关[11]。与我们研究的结果不同的是，我们并没有发现Fi与PSC患者肝纤维化存在相关性，可能是由于纳入样本量偏小或血流参数，如Fv和Fa和技术设置，如Gd-EOB-DTPA注射速率、患者心肺功能状态等有影响。在对各种肝脏病变进行MRI检查后发现Ki与血清胆红素水平呈显著负相关[12]。由于胆汁淤积是PSC患者的常见表现，通过有机阴离子转运多肽注射和摄取Gd-EOB-DTPA后，Gd-EOB-DTPA在细胞内转运是由谷胱甘肽-S-转移酶转运系统介导的，胆红素和Gd-EOB-DTPA与其受体有很高的亲和力。随着病情进展，在晚期肝纤维化阶段，功能性肝细胞的数量和Gd-EOB-DTPA通路一并减少，继而表现为胆红素水平显著升高[13，14]。经ROC曲线分析发现，DCE-MRI定量参数Ki在区分PSC患者肝纤维化F0/1与F2/3/4期时表现较差。与造影剂Gd-DTPA比，Gd-EOB-DTPA在血浆中具有更高的T1弛豫时间，导致造影剂浓度和相对信号增强之间的线性关系被破坏，而这一缺陷也可能导致Gd-EOB-DTPA MRI诊断效能降低[15]。由于慢性肝病患者肝内结缔组织增多，当肝纤维化程度增加时肝组织血流量和水分子弥散能力受到限制[16]。相较于非显著性肝纤维化组，显著性肝纤维化患者ADC显著降低。

其他被建议用于诊断肝纤维化的MRI方法有体素内不相干运动成像(IVIM)和T1 mapping。IVIM同时考虑了分子扩散和水分子在肝脏组织毛细管网络中的非相干运动，即所谓的伪扩散。由于肝纤维化组织中细胞外基质的积聚会影响真扩散和微循环，因而与DWI获得的ADC一样，IVIM参数，如假扩散系数、扩散系数、灌注分数等与慢性肝病患者肝纤维化程度也存在显著的关联。不过，已有的研究表明单独应用MRI IVIM序列并不具备作为诊断肝纤维化分期的有效方法[17，18]。T1 mapping以毫秒为单位测量T1弛豫时间，它主要受到肝脏组织中水分子环境的影响。最近的研究表明，T1 mapping中的T1弛豫时间随着肝纤维化程度的增加而显著上升[19，20]。在PSC患者，T1降低与疾病严重程度有显著的相关性[21]。然而，到目前为止，T1 mapping对PSC患者肝纤维化的检测和分期的诊断效能还没有被评估。细胞外钆对比剂延迟相相对于肝脏增强(RLE)是与PSC患者肝纤维化相关的另一项指标，延迟相RLE定量测量可用于评价PSC患者肝脏病灶恶变和胆道形态变化等。与Gd-EOB-DTPA MRI相比，RLE在时间和成本上均具有优势。在先前的研究中，基于线性回归模型，延迟期RLE能够显著区分PSC患者F2期与F3/F4期肝纤维化[22]。不过，到目前为止，尚没有一项研究将延迟相RLE DCE-MRI与DWI诊断效能进行过比较，值得进一步研究。