合并非酒精性脂肪性肝病对恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者抗病毒疗效的影响*

陈 熙，王 玮，高健伟，许 乐

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)与肥胖、高脂血症、2型糖尿病等代谢综合征密切相关，在发达国家的患病率高达40%[1，2]。研究报道NAFLD是全球范围内最为常见的慢性肝病类型，流行病学研究表明近10年来国内NAFLD患病率逐年升高，其中女性患病率增长幅度大于男性[3-5]。自改革开放以来，我国人民生活水平发生了巨大的改变，NAFLD患病率也逐渐升高并呈年轻化趋势。经过长期的病程演变，NAFLD可直接发展成肝硬化，其发病隐匿，在早期一般无明显的不适症状，不能引起足够的重视，严重危害人民的健康。NAFLD还可影响合并的其他慢性肝病的进展，成为一个新领域而对当代医学产生挑战。诊断NAFLD时需要结合临床、血生化、影像学或组织学证据，同时需满足“非酒精性”，即无过量饮酒史和其他可引起脂肪肝的特定因素。肝组织活检是评判慢性肝病患者肝脏病变的金标准，然而由于其本身为有创性操作，临床可重复性操作差、存在采样误差，因而临床适用性受到了限制。大量研究数据表明，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者同时合并有NAFLD的发病率约为40%，并有持续增加的趋势[6-8]。研究表明CHB与NAFLD之间可相互影响。HBV能够增强肝脏脂肪酸结合蛋白1 表达，从而对肝脏细胞发生脂肪样变性起到了诱导作用。肝脂肪变对CHB患者肝组织损伤和抗病毒治疗疗效具有不良影响已有共识。本研究应用恩替卡韦治疗了CHB合并NAFLD患者，观察了抗病毒治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年1月～2019年1月我院诊治的HBeAg阳性的初治CHB患者289例，男性225例，女性64例；年龄范围为26～58岁，平均年龄为(33.6±6.9)岁。CHB诊断符合2019年发布的慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准[9]。纳入标准：血清HBV DNA≥1×105copies/ml，HBeAg阳性，HBsAg阳性且病史超过6月。排除标准：接受过核苷(酸)类似物或α-干扰素治疗、伴有除CHB以外的其他类型的肝炎。其中102例合并NAFLD，后者诊断符合中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》的标准，至少符合以下2项者：肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；肝内管道结构显示不清；肝脏远场回声逐渐衰减[10]。排除标准：有饮酒史、药物滥用史、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等特定性肝病。本研究符合医院医学伦理委员会临床研究要求，纳入患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予所有患者恩替卡韦治疗。

1.3 检测与检查 使用日本奥巴斯公司生产的AU 5800型全自动生化分析仪检测血生化指标；使用美国罗氏公司生产的E170电化学发光仪检测血清HBV标记物；采用PCR法检测血清HBV DNA载量(试剂由德国QIAGEN公司生产)。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 合并NAFLD组BMI、尿酸、TC、TG、LDL、FBG等水平显著高于CHB组，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组一般资料【】比较

2.2 两组抗病毒治疗疗效比较 在治疗第48 w和第96 w末，合并NAFLD组血清ALT复常率显著低于CHB组(P<0.05)，而两组血清HBV DNA阴转率比较，无显著性差异(P>0.05)。

表2 两组抗病毒疗效(%)比较

3 讨论

虽然医疗卫生水平在不断进步和突破，乙型肝炎病毒的传播途径得到了有效的控制，但未来一段时间内，我国仍然存在HBV感染的流行。物质生活水平的改善直接影响了人类的饮食结构，高糖份、高脂性、高盐份饮食以及酗酒等明显增多。一组以代谢综合征为主要临床表现的疾病群逐渐增加，如营养过剩、肥胖、糖尿病、高脂血症均与NAFLD的发生密切相关[11-13]。NAFLD作为一种肝脏的慢性疾病，其发病率逐年升高并逐渐年轻化，部分患者可能存在脂肪性肝炎，并常常与慢性乙型肝炎同时存在，影响了肝脏纤维化的进展，甚至加重肝硬化的进程。通常，在早期患者没有不适的症状，大多数都是在健康体检时被发现，给疾病的早期干预增加了难度，也给患者的长期预后带来了不利的影响。因此，NAFLD已开始越来越受到临床医师的重点关注。当肝细胞内出现大量脂肪沉积时可导致肝细胞代谢障碍，造成肝细胞的损伤，引起肝细胞坏死，导致肝脏功能受损，表现为血清转氨酶和胆红素水平升高[14-16]。研究结果发现合并有NAFLD的CHB患者BMI、血清尿酸、TC、TG和FBG等较单纯CHB患者显著性升高。不过，本研究也发现合并NAFLD组与单纯CHB组患者间性别、年龄、ALT、AST、TBIL、Alb和HBV DNA水平差异不具有统计学意义，以上结果说明NAFLD对CHB患者肝功能的影响有其特征性。

本研究比较了合并NAFLD组与单纯CHB组患者抗病毒治疗后血清HBeAg阴转率，结果两种均很低，符合恩替卡韦治疗患者血清HBeAg阴转率低的规律。NAFLD组患者体内存在影响细胞免疫功能的因素，可能更不利于血清病毒标记物阴转。有研究发现瘦素能够调节体内T细胞功能，而当后者紊乱时会阻止CHB患者对病毒的清除，HBeAg也难以阴转[17-19]。虽然本研究发现NAFLD组BMI显著高于单纯CHB组，差异具有统计学意义。随着BMI水平增高，患者肥胖程度加重，继而带来体内瘦素水平的改变，从而带来一系列机体的变化。另外，还需要说明的是瘦素水平的增高可引发胰岛素抵抗，导致脂肪肝的形成。对于NAFLD患者来说，胰岛素抵抗是NAFLD发生的中心环节，它能够影响患者的免疫功能[20-22]。本研究比较了NAFLD组与单纯CHB组患者抗病毒治疗后血清ALT复常率情况，发现在48周和96周末，两组差异具有统计学意义。先前的研究表明慢性肝病患者肝脂肪变是血清HBV DNA水平低载量的HBsAg携带者血清转氨酶异常的重要原因，此时NALFD患者胰岛素抵抗不仅参与了初次对肝脏的打击，还参与二次打击，同时氧化应激介导了肝细胞炎症和组织肿胀。因此，对于CHB合并NAFLD患者血清ALT水平相对于单纯CHB者将更难以恢复正常。由于合并NAFLD的CHB患者肝细胞脂肪变引发肝细胞炎性肿胀，肝窦受到压迫，随着时间延长导致患者肝窦毛细血管化，此时患者肝脏微循环发生变化，同时肝细胞内脂肪沉积又加剧了肝功能的紊乱，在一定程度上降低了抗病毒药物的效果，肝脏细胞对抗病毒药物的利用率可能下降，因此NAFLD组患者肝细胞内核苷类药物代谢为三磷酸核苷活性形式的过程也被减缓[23]。

综上所述，对于合并NAFLD的CHB患者在接受恩替卡韦抗病毒治疗期间可能影响生化学应答，其对于组织学和长期疗效的影响还需要观察。因此，对于这类患者在采取抗病毒治疗之前进行全面的病情评估可能很重要，对于选择正确的抗病毒方法有帮助。有人认为，对于合并NAFLD的CHB患者，给予长效干扰素-α或长效干扰素-α联合核苷(酸)类药物治疗可能更有利于肝脂肪变的消退，值得进行观察。