郭津生：非酒精性脂肪肝炎与肝纤维化

本刊记者：陈词

人物档案

郭津生：复旦大学附属中山医院消化科主任医师，博士。上海市中西医结合器官纤维化学组副主任委员、美国肝病学会会士、亚太肝病学会会员。主要从事肝纤维化及肝硬化的基础与临床研究。至今以第一或通讯作者在Hepatology,J Biol Chem,Semin Liv Dis,Curr Pharm Des,Life Sci，中华肝脏病杂志等国内外核心期刊发表论著一百余篇，并参加“实用内科学”，“循证医学与临床实践”，“肝脏病学”等近二十余部肝病相关专著的撰写。曾获亚太肝病年会青年研究者奖、中山医院十大优秀青年、复旦大学世纪之星等荣誉；作为肝纤维化研究课题的主要完成人获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、上海市医学奖、上海市科技进步奖等五项。主持国家自然科学基金重大研究计划项目、面上项目、上海市浦江人才计划等研究资助课题。从医近三十年，医疗擅长各种肝病、肝硬化并发症的诊治。

记者问：请您给大家介绍一下非酒精性脂肪肝病，这一疾病目前的发病情况怎样？

郭津生教授：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的患病率国内外均呈上升趋势，与糖尿病和代谢综合征的全球性增长并行。是当前和未来慢性肝病的主要病因。过去30年中，亚太地区MAFLD的患病率呈指数级增长。2019年发表的一篇对亚洲地区超过1300万人群数据的荟萃分析显示，MAFLD患病率为29.62%。2018中国指南:NAFLD患病率 大于25%,其中10%-30%为非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

NAFLD患者通常伴有中心性肥胖。但在亚洲有约10%患者为“瘦弱型NASH”，这些患者的身体质量指数（BMI）正常。

记者问：NAFLD都会发展为肝硬化和肝癌吗？

郭津生教授：NAFLD是一个涵盖性术语，包括连续的肝脏病理改变和病症表现，在疾病谱中肝脏损伤和纤维化严重程度不同。NAFLD的临床分期可分为单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、NASH伴肝纤维化、代偿期肝硬化（有和没有食道胃底静脉曲张）、及失代偿期肝硬化。

单独的肝脂肪变性（脂肪肝）被称为NAFL，如及时控制和不进展，一般预后良好。虽然传统认为单独NAFL不存在未来纤维化的风险，最近的研究发现22%的NAFL患者可发生纤维化，44%的患者随着时间的推移发展为NASH；NAFLD且炎症不足以诊断NASH的患者中也有一部分会发展为NASH或桥接纤维化。

NASH定义为一个有炎症和肝细胞损伤的更严重的过程，通常伴有细胞周围纤维化，可发展为肝硬化。无创诊断NASH肝纤维化存在不确定灰区，只能通过肝活检病理检查才能明确诊断。

肝纤维化的发生是NAFLD全因和肝脏相关疾病死亡的重要预测因子，并且纤维化分期越高，肝脏相关死亡风险呈指数增加。肝纤维化程度与远期NASH病人的存活率呈反比，F3和F4患者的生存期比无肝纤维化或无NASH者分别少10、20年。因此诊断F2以上的NASH肝纤维化患者并积极治疗对防止NASH进展和改善预后具有重要意义。

记者问：NASH及相关肝纤维化如何诊断呢？

郭津生教授：现有影像学技术和实验室检查等无创方法不能准确诊断NASH。对于NAFLD初诊患者，详细了解BMI、腰围、代谢性危险因素、并存疾病和血液生化学指标，可以综合判断是否NASH高危人群。MetS、血清ALT和细胞角蛋白-18（CK-18 M30和M65）水平持续增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，需要进一步的肝活检组织学检查证实。血清ALT正常并不意味着无肝组织炎症损伤，ALT增高亦未必是NASH。肝活检至今仍是诊断NASH的金标准。NAFLD纤维化评分FIB-4和弹性成像技术，有助于识别NASH相关晚期纤维化。

绝大多数NAFLD患者包括代偿性肝硬化患者，在病程中无明显症状，且通常实验室检查无显著异常。一些可几十年没有临床进展，一些则可能快速进展为肝硬化。目前没有方法识别哪些患者有迅速进展的风险。临床上可能不会意识到潜在的肝硬化的发生。

记者问：NAFLD和NASH的危险因素

郭津生教授：个体中代谢综合征（MetS）的存在是NAFLD和NASH的最强危险因素。MetS的通常包括腰围增粗（即肥胖），高血糖，血脂异常和高血压（HTN）。NAFLD与MetS之间的关联可能是双向的，特别是对于糖尿病和HTN，这意味着不仅MetS会增加NAFLD的风险，而且NAFLD可能会增强MetS的几种特征和合并症。因此，NASH的有效治疗可能还会有利于改善MetS的特征。MetS也是NAFLD患者不良心血管（CV）事件和总死亡率的重要驱动因素。在MetS的这些特征中，糖尿病与NAFLD的进展生物学关联最肯定，高达75%的2型糖尿病患者具有NAFLD。与NAFLD中的非糖尿病患者相比，同时患有糖尿病和NAFLD患者NASH和晚期纤维化的患病率也更高。多年来，胰岛素抵抗已被认为是NAFLD发病机制的一个组成部分，并且随着疾病进展而恶化，NAFLD患者的患糖尿病风险也在增加。

50%的HTN患者患有NAFLD，而NAFLD与动脉硬化，心肌重塑，肾脏疾病和心力衰竭风险相关。HTN与纤维化进展密切相关;在意大利NAFLD患者的纵向队列中，HTN患者在随访6.2年期间的纤维化进展的风险较高。还有证据表明拮抗肾素-血管紧张素醛固酮系统这个导致HTN的途径，能改善NASH和肝纤维化。

纤维化的存在和阶段是NASH患者预后最明显的组织学决定因素，但脂肪性肝炎显然是纤维化进展的驱动因素，两者存在显著关联。在一项研究中，94%的4期纤维化患者有NASH，而0期纤维化患者中患NASH只有35%（P<0.001）;在这项研究中，17%的NASH患者和2%非NASH的患者存在晚期纤维化。

已经确定了几种能增加NASH风险的遗传风险因素。其中最具代表性的是P PNPLA3-I148M、以及HSD17B13中的剪接变体（rs72613567：TA）。

记者问：NAFLD有什么有效的治疗方法？

郭津生教授：减轻体重会对NASH产生有益的影响，持续减肥对NASH患者具有长期益处，持续减轻体重10%减少肝纤维化的发生。

目前使用和进入临床研究的药物作用于NASH及肝纤维化的不同环节。如改善胰岛素抵抗（如胰岛素增敏剂过氧化物酶体增殖物激活受体-激动剂噻唑烷二酮类）；调节脂质代谢（他汀类药物）；法尼酯X受体（FXR）胆酸轴调节（FXR激动剂奥贝胆酸）；抗氧化剂、抗炎药物（维生素E、已酮可可碱）。

保肝药物如水飞蓟素、多烯磷酰胆碱、甘草酸二铵、还原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸或黄连素等也用于NASH治疗但缺少高级别循证依据。

一些药物在临床试验中取得一定效果，例如FXR激动剂（奥贝胆酸），PPAR α/ δ 激动剂（elafibrinor）和PPARα/γ激动剂,CCR2 和CCR5 拮抗剂（cencriviroc），新型胰岛素增敏剂胰高血糖素样肽（GLP）-1 有待进一步观察安全性和疗效。

记者问：NAFLD的合并症及处理

郭津生教授：患有NAFLD的患者死于心血管疾病的可能性是肝脏疾病的两倍，肝脏疾病主要与共患风险因素有关，包括糖尿病，HTN和肥胖。事实上，肝脏疾病仅是继心血管疾病和恶性肿瘤后NAFLD患者死亡的第三大原因。年龄增长和代谢合并症均增加NASH的发生率和严重程度。NAFLD尤其是NASH是患者产生不良心血管事件的独立风险因素，因此NAFLD治疗中应兼顾合并症的处理。