黄芪麦冬汤对妊娠期糖尿病患者外周血清氧化相关物质的影响及其临床疗效评估*

石家庄市第三医院妇产科

杨石芳 李季滨△ 陈艳珺 王 蓓△ 邱巍峰(石家庄 050013)

提要 目的：研究常规胰岛素治疗的基础上给予黄芪麦冬汤治疗妊娠期糖尿病(GDM)患者，并检测其外周血清氧化相关物质，评估该治疗方案的临床疗效及其安全可靠性。方法：在我院门诊收集需要胰岛素治疗的GDM患者78例，按照入组先后顺序分为对照组和观察组。对照组42例给予常规胰岛素治疗(生物合成人胰岛素+门冬胰岛素)，观察组36例在对照组的基础上给予黄芪麦冬汤，2组进行1个疗程(4周)的治疗，检测治疗前后血糖指标[空腹血浆胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、血脂[低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)]、氧化相关物质[超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、活性氧类物质(ROS)活性、丙二醛(MDA)]、血清炎性因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、血清淀粉样蛋白A(SAA)]，最后评估2组患者的胰岛素日用量、血糖达标时间、低血糖发生率，并对不良反应及其妊娠结局进行评估。结果：2组患者治疗后血糖各项指标均有所降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗后2组患者血脂LDL-C、TC、TG均低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)；HDL-C高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。治疗后2组患者氧化相关物质SOD、GSH-Px均高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)；ROS、MDA均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗后2组患者的血清炎性因子均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗后观察组胰岛素日用量、血糖达标时间均低于对照组(P<0.05)；治疗后2组患者低血糖、皮疹等不良反应发生率差异无显著性(P>0.05)，治疗后2组患者母(剖宫产、产后出血、羊水过多、早产、胎膜早破)婴(宫内窘迫、巨大儿、低体质量、低血糖)结局比较差异无显著性(P>0.05)。结论：在常规胰岛素治疗的基础上给予黄芪麦冬汤能很好的改善GDM患者糖脂代谢、胰岛素抵抗和氧化与抗氧化物质失衡，临床安全效佳。

作为一种特殊类型的糖尿病，妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期间常见的并发内科疾病，是指妊娠期间首次出现的糖代谢异常疾病，与妊娠合并糖尿病相区别，如果妊娠期间血糖不能得到有效的控制将极大威胁胎儿(胎儿宫内窘迫、巨大儿、发育畸形、甚至胎死宫内)及其母体(产后大出血、早产等)的健康，因此该病的治疗应该受到广大医务工作者的重视[1]。既往对GDM的治疗以人胰岛素为主，门冬胰岛素(IAsp)作为一种速效胰岛素(起效快，达到峰值时间短，适合于降低餐后血糖)可以用于GDM的治疗，使用起来较方便，在临床治疗中将普通人胰岛素与门冬胰岛素联合起来已经得到了广泛的使用[2-4]。黄芪麦冬汤作为经典药方，既往在GDM的治疗中已经有了应用，取得了一定的临床疗效，但是治疗机制尚不明确[5]。目前研究表明GDM患者存在外周血清氧化与抗氧化物质失衡及其炎性因子升高，因此在改善糖脂代谢的同时要纠正氧化/抗氧化失衡及其炎性状态是治疗的关键所在[4，6]。因此我们将在传统胰岛素治疗的基础上给予黄芪麦冬汤治疗GDM，观察其对氧化/抗氧化失衡及其炎性状态的影响，并观察其安全性(副反应及其母婴结局)。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于2018年1月至2019年12月在我院产科门诊收集GDM患者90例(最后顺利完成研究78例，对照组42例，观察组36例)，2组患者的基线资料分析显示差异无显著性(P>0.05)，详见表1。本次临床研究实施前，先将研究方案向医院医学伦理委员会进行汇报，并经同意后才可以进行。伦理审批合格后所有研究人员均在知情同意书上进行了确认签字。

表1 2组患者基线资料分析

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：严格遵循GDM诊断标准并参照《妇产科学》(第9版)中的诊断标准[7]。口服葡糖糖(75 g)耐量试验(OGTT)(测量3个血糖值)中出现1个血糖值超过正常值上限就可以诊断为GDM。3个血糖值分别为空腹血糖(FPG)、服糖后1、2 h的血糖，3个血糖正常值上限分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L。

1.2.2 中医诊断标准：严格遵循《糖尿病前期中医药循证临床实践指南》[8]。主证为消谷善饥、身体消瘦、口渴喜饮；次证为小便频多与大便不畅，且舌象为舌红苔黄，脉象为滑数。如果主证都出现，且次证出现一部分，脉象与舌象可以作为参考，就可以诊断。

1.3 纳入标准 ⑴符合上述中西医诊断标准的患者；⑵患者无其他内分泌系统疾病(多囊卵巢综合征、甲状腺疾病等)；⑶不存在子宫器质性病变；⑷无其他妊娠期间合并疾病；⑸22～35岁，孕前体质量指数(BMI)22～26 kg/m2；⑹患者依从性好。

1.4 排除标准 ⑴出现其他内分泌疾病；⑵出现其他妊娠合并疾病；⑶出现子宫器质性病变；⑷存在严重的心理疾病；⑸不接受中药治疗；⑹孕期合并糖尿病；⑺依从性较差。

1.5 治疗方案 2组患者均制定好GDM饮食及其运动计划，适当补充一定的孕期所需的维生素，并给予一定的心理疏导。

1.5.1 对照组：治疗方案(胰岛素)，3餐进餐前即可给予皮下注射门冬胰岛素(丹麦诺和诺德公司)，睡前(21时)给予中效胰岛素(丹麦诺和诺德有限公司)控制血糖。

1.5.2 观察组：在对照组胰岛素治疗的基础上给予黄芪麦冬汤，组方为[5]：黄芪30 g，麦冬、阿胶、山药、茯苓各20 g，五味子、熟地黄各15 g，黄精、玉竹各12 g。将上述药物冷水浸泡15 min后用武火煮沸，改文火慢煎共20 min，每天1剂(200 mL)，每天分早晚2次口服，1次100 mL。连续进行4周治疗。

注:胰岛素用量从低剂量开始(0.8～1 U/(kg·d)，根据血糖的情况进行调节胰岛素用量。血糖控制达标为FPG<5.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)<6.7 mmol/L；出现随机血糖<3.3 mmol/L为低血糖，同时糖化血红蛋白(HbA1c)在GDM的诊断中也要充分的参考[9]。记录胰岛素用量、低血糖发生次数、血糖达标时间。

1.6 观察指标与检测方法

1.6.1 血糖、血脂的检测：早晨6～8 时，抽取空腹(禁食水至少8 h)肘静脉血，测定FPG、HbA1c、血脂[低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)]。口服75 g葡萄糖(150 mL50%葡糖糖溶液加入250 mL水中)后开始计时，2 h后检测2 hPG。

1.6.2 临床疗效判定标准[5]：显效为临床症状大为改善，FPG<7.2 mmol/L，2 hPG<8.3 mmol/L；有效为临床症状有所改善，7.2 mmol/L

1.6.3 胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：行OGTT后抽取肘静脉血检测空腹血浆胰岛素(FINS)、胰岛β细胞功能(ell，HOMA-β)，根据公式计算出HOMA-IR。公式计算=FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5

1.6.4 氧化相关物质检测：应用试剂盒(南京建成公司)分别检测外周血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、活性氧类物质(ROS)活性、丙二醛(MDA)。

1.6.5 血清炎性因子检测：应用酶联免疫(ELISA)试剂盒检测外周血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、血清淀粉样蛋白A(SAA)。

1.6.6 不良反应的发生：及时记录用药期间发生的低血糖及其皮疹等不良反应；低血糖症状判定标准是出现低血糖相关的临床表现且立即检测指尖血糖提示血糖<3.3 mmol/L，如果无任何临床症状，但是指尖血糖仍<3.3 mmol/L，也判定为低血糖。

1.6.7 母婴结局的判定：观察记录并比较治疗后2组患者的妊娠结局及新生儿并发症情况，产妇结局有剖宫产、产后出血、羊水过多、早产，新生儿相关并发症有：宫内窘迫、巨大儿及低体质量儿、新生儿低血糖。

1.7 统计学处理 在office办公软件下面的excel表格中输入原始实验数据后导入SPSS17.0统计软件进行数据分析。计量资料结果均值与标准差形式表示，计数资料结果用%形式表示。计量资料比较采取t检验(2组间比较采用2个独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验)；计数资料采取四格表检验法(χ2检验)，以上统计学方法均以P<0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 退出临床研究原因分析 对照组1例患者因自身原因而放弃治疗，2例患者失访，42例完成临床研究；观察组2例因自身原因放弃治疗，4例患者不接受中药治疗，3例患者失访，最后36例完成临床研究。

2.2 2组患者治疗前后血糖相关指标情况 2组患者治疗后血糖指标(FINS、HOMA-IR、FPG、2 hPG、HbA1c)均有所降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，详见表2。

表22组患者治疗前后血糖相关指标结果

2.3 2组血糖达标时间及其胰岛素日用量比较 治疗后观察组胰岛素日用量低于对照组(P<0.05)，且血糖达标时间短于对照组(P<0.05)，详见表3。

表3 治疗后2组患者临血糖达标时间及胰岛素日用量比较

2.4 2组临床疗效情况 治疗后2组总有效率为观察组94.44%，对照组78.57%，观察组高于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4治疗后2组患者临床疗效情况 例(%)

2.5 2组血脂相关指标情况比较 治疗后2组患者LDL-C、TC、TG均低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)；2组患者HDL-C高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)，详见表5。

表52组患者治疗前后血脂变化情况

2.6 2组血清氧化相关物质比较 治疗后2组患者SOD、GSH-Px均高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)；2组患者ROS、MDA均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表6。

2.7 2组血清炎性因子情况比较 治疗后2组患者的炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、SAA)均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表7。

表6治疗前后 2组患者氧化相关物质比较

表72组患者治疗前后炎性因子情况

2.8 不良反应观察记录情况 对照组8例(19.05%)患者发生餐前低血糖、皮疹2例(4.76%)；观察组发生餐前低血糖8例(22.22%)、皮疹4例(11.11%)。观察组低血糖发生率高于对照组，但差异无显著性(χ2=0.120，1.101；P=0.729，0.294)。

2.9 母婴结局 2组母婴结局发生率比较，观察组均低于对照组，但差异无显著性(P>0.05)，详见表8。

表8 2组母婴结局比较分析 例(%)

3 讨论

中医学将糖尿病归属于“消渴”的范畴之内，依照《临证指南·医案·三消》中记载，七情失调导致的肝气郁结，郁化为火而气机郁结，肝失疏泄而阴伤燥热，情绪愁郁而内火自盛，这些均是糖尿病的病机[10]。中医学亦无关于GDM的明确记载，均属于“消渴”的范畴，以燥热为标，体内燥盛伤及津液，燥热蓄积导致气阴两虚[11]。GDM发病率逐年升高，可能与妊娠期间孕妇的食量增加、活动量减少带来的体质量增加过快有关，但是因为各国对于该病有着不同的诊断标准，因此导致了各国间的发病率不能统一，该病严重影响着母婴健康，导致了不良妊娠结局的发生率明显增加，GDM在妊娠早期无特殊临床症状，但是到了中期妊娠后易出现妊娠期高血压、羊水增加、胎儿窘迫、新生儿低血糖及其巨大儿等相关并发症，与此同时高糖状态导致氧化/抗氧化失衡及其炎性因子升高，这些均为不良妊娠结局的关键因素[4，6]。Carpita B[12]等研究发现GDM患者出现体内氧化与抗氧化失衡而使胎盘氧化损伤，最终致胎儿供氧供血异常而导致不良妊娠结局的发生。笔者研究结果显示：治疗后观察组患者SOD、GSH-Px均高于对照组(P<0.05)，ROS、MDA均低于低于对照组(P<0.05)，治疗后观察组患者的炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、SAA)均低于对照组(P<0.05)。说明联合治疗方案可能是通过改善氧化与抗氧化失衡并能降低炎性反应，结果与以往研究结果相似[13]，说明强化控制血糖能起到很好的改善氧化与抗氧化失衡、降低炎性反应的作用。

胰岛素治疗仍是该病治疗的主要手段，门冬胰岛素与人胰岛素联合治疗取得了较好的临床疗效，但是胰岛素皮下注射给孕妇带了很大的痛苦，限制了其应用，作为唯一一种可以应用于妊娠期妇女的胰岛素类似物，其药代动力学更加符合人体生理条件下餐后胰岛素分泌，皮下注射5～15 min后就能起效，30～60 min后达到作用峰值，而峰值与餐后血糖峰值时间相吻合，且能够持续作用3 h[14]，根据以上特点笔者将门冬胰岛素与中效人胰岛素联合起来进行治疗，该治疗方案发生低血糖的风险降低，且降糖效果显著，对照组结果与王影[4]等研究结果相似。

本次研究选取了黄芪麦冬汤来进行治疗，方中的黄芪甘微温，具有很强的补气升阳的功效；麦冬则性甘而微苦微温，具有很强的养阴生津作用，还具有润肺清心的作用；山药甘平，生津益肺、补肾涩精；熟地黄甘而微温，具有滋阴补血、益精填髓的作用；五味子酸甘而温，益气生津而具有收敛固涩的功效；黄精甘平，具有很强的益气润肺与补气养阴的功效；茯苓甘淡平，有宁神安心及其利水渗湿的作用；玉竹则甘微寒，有生津止渴和养阴润燥的作用；阿胶甘平，具有润燥与补血养阴的作用。诸药合用共奏补气养阴润燥、生津润肺消渴作用。

研究结果显示：2组患者治疗后血糖各项指标均有所降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，这说明联合组能更好的改善血糖与胰岛素抵抗，并能更好地改善血脂代谢。加用黄芪麦冬汤后能很好的减少胰岛素的用量并缩短血糖达标时间，同时降糖疗效及临床疗效亦均优于单用门冬胰岛素。不良妊娠结局显示对照组均高于观察组，但是差异无显著性(P>0.05)，可能与本次选取的样本量较少有关。严格控制血糖能很好的降低不良妊娠结局发生率，结果与Ezmuilowicz ED等[15]的研究结果相似。

单纯胰岛素控制血糖，需要长时间的调节剂量，最终达到个体所需要的合格剂量。然而，血糖波动可能受到情绪、睡眠等因素的影响，孕妇在孕后期大多存在情绪波动大，睡眠质量差的烦恼，严重时需要重新调整胰岛素用量。加用黄芪麦冬汤，可有效的改善孕妇的睡眠质量，平稳孕妇因激素变化导致的情绪波动，更好的稳定了血糖。选取中西医结合的治疗方案，能通过更好的控制血糖而改善GDM患者外周血清炎性反应及氧化与抗氧化失衡，能进一步降低母婴不良妊娠结局的发生率并减少胰岛素用量，且该方案并没有增加不良反应的发生率，但是由于中药复方制剂的成分复杂，笔者没有进一步研究其具体成分的作用机制，今后将进一步在动物实验(体内实验)与细胞实验(体外实验)上去探明其具体作用机制，为临床治疗提供依据。