替普瑞酮联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床疗效

李倩倩 金玲肖 夏晨梅 王雨银 陈霞

[摘要] 目的 探討替普瑞酮联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎（UC）临床疗效及其作用机制。 方法 选取2018年1月至2019年12月在温岭市第一人民医院就诊的溃疡性结肠炎活动期患者80例，采用随机数字表法将患者分为美沙拉嗪组与联合组，每组各40例，疗程为2个月。利用Mayo评分系统记录患者用药前后症状变化及不良反应。治疗前后分别测定患者血清中CRP、ESR、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、HSP70的水平变化。 结果 ①联合组治疗后临床Mayo评分较美沙拉嗪组下降更明显（P<0.05），且并无增加不良反应发生。②两组治疗后CRP、ESR水平较治疗前下降（P<0.05），且联合组较美沙拉嗪组下降更明显（P<0.05）。③在炎症因子方面，治疗后促炎因子IL-2、IL-6、TNF-α表达水平下降（P<0.05），抑炎因子IL-10水平升高（P<0.05），与美沙拉嗪组相比联合组效果更加明显（P<0.05）。④联合组较美沙拉嗪组HSP70水平升高更显著，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 替普瑞酮联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的疗效优于美沙拉嗪单药组，其机制可能为通过增加肠道黏膜HSP70表达水平，更有效地抑制炎症反应，阻止UC进展，为临床治疗提供新方案。

[关键词] 溃疡性结肠炎;替普瑞酮;炎症因子;热休克蛋白

[中图分类号] R573.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）07-0057-05

The clinical efficacy of teprenone combined with mesalazine in treatment of ulcerative colitis

LI Qianqian   JIN Lingxiao   XIA Chenmei   WANG  Yuyin   CHEN Xia

Department of Gastroenterology，the First People′s Hospital of Wenling in Zhejiang Province， Wenling   317500， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and action mechanism of teprenone combined with mesalazine on ulcerative colitis（UC）. Methods From January 2018 to December 2019， a total of 80 patients with active UC admitted to the First People′s Hospital of Wenling were collected. The patients were randomLy divided into the mesalazine group（n=40） and combined group（n=40） by random number table，and the course of treatment is 2 months.The Mayo scoring system was used to record the symptom changes and adverse reactions （ADRs） before and after medication. Serum CRP， ESR， IL-2， IL-6， IL-10， TNF-α and HSP70 were determined before and after treatment. Results ①After treatment， the clinical Mayo score of the combined group decreased significantly than the mesalazine group（P<0.05）， and there was no increase in ADRs. ②The levels of CRP and ESR in the two groups decreased after treatment（P<0.05）， especially in the combined group than the mesalazine group（P<0.05）. ③In terms of inflammatory factors， after treatment， the expression levels of pro-inflammatory factors IL-2， IL-6 and TNF-α decreased （P<0.05）， while the level of anti-inflammatory factor IL-10 increased（P<0.05）， and the efficacy of the combined group was more obvious than that of than the mesalazine group（P<0.05）.④HSP70 level in the combined group was higher than that in the mesalazine group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The efficacy of teprenone combined with mesalazine in the treatment of UC is better than that of mesalazine alone， and its mechanism increases the expression level of HSP70 in intestinal mucosa， inhibits inflammatory reaction more effectively，prevents the progress of UC， and provides a new scheme for clinical treatment.

[Key words] Ulcerative colitis; Teprenone; Inflammatory factor; Heat shock protein

溃疡性结肠炎（Uncleractive colitis，UC）是一种不明原因的慢性非特异性肠道炎性疾病，属于炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）的一种。临床表现为腹泻、腹痛、黏液血便、里急后重等肠道症状及贫血、发热、营养不良等全身症状，多数患者病情反复、病程长，严重影响其正常工作及生活[1]。

目前UC的病因及发病机制尚不完全清楚，既往研究表明其主要由免疫反应介导，并与感染、遗传、环境因素密切相关，炎症因子在其中发挥重要作用[2-3]。近来年有研究显示，热休克蛋白70（Heat shock protein 70，HSP70）与肠道炎症相关，是肠道黏膜对炎症损伤的保护反应，可能在UC的发生发展过程中发挥作用[4-5]。替普瑞酮作为消化道黏膜保护剂促进HSP70的表达是其重要机制之一[6]。目前关于替普瑞酮对UC的临床疗效的研究甚少，因此本研究旨在探讨替普瑞酮联合美沙拉嗪对UC患者的临床疗效，并分析其对炎症因子的影响，为临床UC的治疗提供新思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月在温岭市第一人民医院就诊的UC活动期患者80例，采用随机数字表法分为美沙拉嗪组与联合组，每组各40例。两组患者的年龄、性别、病变部位比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：诊断符合炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年·北京），经临床症状、体征、内镜下表现及病理结果诊断为轻、中度UC活动期患者[7]。排除标准：①重度UC;②合并其他肠病：感染性肠炎、克罗恩病、缺血性肠炎、放射性肠炎等;③2个月内使用过对UC治疗有影响的药物;④对替普瑞酮、美沙拉嗪过敏的患者;⑤合并有其他心、肺、肝、肾及精神疾病者[8]。研究对象均在实验研究前详细了解试验目的及流程，并签署知情同意书，本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

美沙拉嗪组患者给予美沙拉嗪片（颇得斯安，辉凌制药有限公司，进口药品注册证号：H20080400）1.0 g/次，4次/d，安慰剂（淀粉胶囊），1片，3次/d;联合组患者给予美沙拉嗪片（1.0 g/次，4次/d）联合替普瑞酮（施维舒，卫材药业有限公司，批准文号：国药准字J2003 0052）50 mg，3次/d。疗程均为2个月。

1.3 观察指标

于治疗前后对患者症状进行Mayo评分，评分方法见表2。分别于入组后次日及2个月后清晨空腹抽取外周血，送我院检验科使用常规方法检测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血细胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate ，ESR），使用ELISA法测定患者血清中白介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-10（Interleukin -10，IL-10）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）及HSP70的表达水平。所有实验流程均由专职检验人员严格按照说明书操作完成。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，一般资料用构成比（%）、均数±标准差（x±s）或[M（P25，P75）]进行统计学描述。计数资料组间比较采用χ2检验;对计量资料采用ShaPiro-Wilk法检验数据分布的正态性，符合正态分布且满足方差齐性的资料组间比较采用t检验，反之则采用符号秩检验。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组患者治疗后Mayo评分均下降，差异有统计学意义（P<0.001）。见表3。联合组治疗后Mayo评分较美沙拉嗪组下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。联合组患者的不良反应总发生率低于美沙拉嗪组，差异无统计学意义（P=0.745）。见表4。

2.2 两组CRP、ESR水平比较

两组患者治疗前CRP、ESR比较，差异无统计学意义（P>0.05）。经治疗后两组患者CRP、ESR均较治疗前下降，且联合组上述指标下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.3 两组细胞因子水平比较

两组患者治疗前IL-10、IL-2、IL-6、TNF-α比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。经治疗后两组患者抑炎因子IL-10表达均较前升高（P<0.001），而IL-2、IL-6、TNF-α水平较治疗前降低（P<0.001），且联合组上述指标变化优于美沙拉嗪组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6、图1。

2.4 两组HSP70水平比较

经治疗后两组患者HSP70水平均较治疗前有所升高（P<0.01），且联合组HSP70升高较美沙拉嗪组更显著（P<0.01）。见表7。

3 讨论

随着国人饮食结构及生活方式的改变，我国溃疡性结肠炎的发病率逐渐上升[9]，已成为消化系统常见病。UC的发病机制较为复杂，目前认为感染、病毒及药物等刺激因素诱发遗传易感宿主的肠道黏膜发生免疫反应，并释放一系列细胞因子和炎症介质，导致机体发生细胞免疫和体液免疫反应并逐級放大，最终导致组织损伤，出现病理改变和临床表现[10-11]。由于免疫细胞的异常激活，导致IL-1、IL-6、IL-8、IL-2、IL-10、TNF-α等各种炎症介质释放，大量研究表明这些炎症介质在UC的发生持续及缓解过程中发挥不同的作用[12-13]。

根據现有的机制研究，临床上主要是通过阻断炎症反应和调节免疫功能来治疗UC，美沙拉嗪是目前UC治疗的重要药物，本研究亦证实，美沙拉嗪能有效改善UC患者的临床症状，表现为Mayo评分降低，CRP、ESR的水平降低。并且发现应用美沙拉嗪后促炎因子IL-2、IL-6、TNF-α表达降低，抑炎因子IL-10表达水平升高，表明美沙拉嗪通过有效抑制炎症反应达到临床疗效。

除了炎症因子，近年来以HSP70为首的应激蛋白家族在肠道炎症疾病中发挥的作用亦受到广泛关注。HSP70是一种在应激条件下诱导表达的伴侣蛋白，主要作用效应包括抑制细胞凋亡和炎症反应，修复受损的蛋白质，预防未折叠蛋白的聚集，稳定降解受损的蛋白和细胞骨架，抑制神经退行性疾病致病蛋白的形成等，对各种细胞均有保护作用[14-15]。HSP70广泛存在于大肠黏膜上皮中，已有研究证实HSP70可以通过调节许多炎症介质的表达，对肠道黏膜炎症反应起到保护作用[16-17]。在药物刺激的结肠炎症模型中，高表达HSP70小鼠中促炎因子如IL-8、IL-1、TNF-α表达明显降低，而具有抑制炎症作用的IL-10表达升高[18]。但HSP70与UC相关性的研究较少。

替普瑞酮作为重要的黏膜保护剂在临床上已广泛应用多年。其作用机制主要有：①通过增加黏膜组织一氧化氮环合酶及一氧化氮（NO）的含量，从而促进胃黏液的分泌。②提高黏膜上皮细胞中花生四烯酸的合成速度，从而促进内源性前列腺素（PG）的生成。③增强胃黏液层的疏水性。④增加黏膜血流灌注量，加速受损黏膜修复。⑤促进HSP70的表达。⑥可显著增加上皮再形成，增强胃黏膜再生能力及人表皮角质形成细胞的迁移率[6，19]。大量研究表明替普瑞酮不仅对胃黏膜有着强大的保护作用，在中下消化道同样发挥作用，其主要机制与HSP70的表达升高相关[19-20]。本研究证实应用替普瑞酮后联合组HSP70水平较单药组明显升高。不仅如此，联合组患者症状改善更加明显，ESR、CRP下降水平优于单药组（P<0.05），且没有增加药物的不良反应。在炎症因子方面，联合组IL-2、IL-6、TNF-α表达水平得到更明显抑制，而IL-10表达水平升高更明显。结合相关研究报道笔者认为，替普瑞酮通过增加HSP70的表达，从而促进抑炎因子的表达，抑制炎症因子的表达，相较于美沙拉嗪单药组更好的发挥肠黏膜对炎性损伤的保护作用[21-22]。

综上所述，在UC一线用药美沙拉嗪的基础上联合替普瑞酮，能更有效地抑制炎症反应，从而控制UC进展，达到更好的治疗效果，安全性可靠，此方案可以在临床上应用推广。

[参考文献]

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