红球藻虾青素与炎症反应和肺部疾病的研究进展

刘建国，李 虎，张孟洁，于文杰，栾维迎

（1.中国科学院海洋研究所海洋大科学中心 实验海洋生物学重点实验室，青岛266071；2.青岛海洋科学与技术试点国家实验室 海洋生物学与生物技术功能实验室，青岛266237；3.中国科学院大学，北京100047；4.红球藻种质培育与虾青素制品开发国家地方联合工程中心，楚雄675012）

红球藻富含左旋结构的天然虾青素，在我国已被列为新资源食品，具有营养和食用安全性。新型冠状病毒肺炎（COVID⁃19）疫情在目前尚无特效治疗药物的情况下，通过膳食补充结构明确、药食同源、功效明显的新型生物制品，对增强体质、预防新冠疾病、减轻其症状以及加快康复都具有积极的意义。

1 虾青素的基本特性

虾青素为类胡萝卜素氧化衍生物（化学名称为3，3'⁃二羟基⁃4，4'⁃二酮基⁃β，β'⁃胡萝卜素），其分子式为C40H52O4，分子量为596.86，属于四萜类有机化合物，在分子中含13 个不饱和键共同组成的共轭大π 键［图1（a）］，这也是自然界已知共轭双键最多的化合物，其两端的头部具有羟基而赋予其亲水性，在分子中间的碳氢长链赋予其疏水性，因此整个虾青素分子兼具有亲水与疏水的双重特点。虾青素也是目前已知唯一可穿越人体血脑、血胰腺和血睾丸等3 大屏障的类胡萝卜素有机分子。虾青素具有超强的抗氧化性，其抗氧化能力通常为传统抗氧化物质维生素E 的550～1000倍［图1（b）］，也是目前人类已知的可食用物质中抗氧化能力最强的有机分子。虾青素可跨越并镶嵌在细胞膜上［图1（c）］［1］，能够从细胞膜内、膜外和膜中间捕获活跃的自由基，保护细胞膜、增强膜的生物功能，使细胞膜免受氧化损伤。

图1 虾青素化学结构图（a）、抗氧化活性对比图（b）和横跨细胞膜示意图（c）[1]Figure 1 Chemicalstructureofastaxanthin（a），comparisonofantioxidant activity（b）and a transmembrane diagram of astaxanthin（c）[1]

红球藻虾青素的旋光异构体为左旋结构，与其他菌类发酵生产的虾青素右旋结构完全不同，与人工合成虾青素1/4左旋异构体、1/4右旋异构体和1/2内消旋异构体的组成也有显著差异，红球藻虾青素具有天然性和药食同源性，兼具营养功能与多种生物功效。红球藻虾青素已被我国列为新资源食品。红球藻规模化培养和虾青素生产在我国已实现产业化并逐渐走向成熟，商业化也逐步兴起。虾青素作为一种功能强大的抗氧化剂，一系列动物实验显示其在降低各类炎症、肺部疾病，保护重要脏器，调节免疫等方面都具有明显作用。

2 虾青素在降低炎症过度反应中的作用

组织器官在受到伤害、出血或病原感染等刺激时会出现典型的红肿、发热、疼痛等局部炎症反应；而当炎症严重时就会伴有全身反应和发烧、白细胞增多等症状。这些都是正常的生理反应，其局部红肿是由于血流增大、液体增多和血液循环加快，可带来更多的白细胞，从血管流到组织内杀灭病原体；同时也借助血液循环，带走更多的代谢废物，清除异物和细胞碎片。

当机体免疫系统感受到外界的入侵时，免疫细胞会分泌细胞因子，促进免疫细胞产生、动员免疫蛋白。细胞因子包括：促炎症细胞因子（激活多种免疫细胞，促进炎症反应发生和发展）和抑炎型细胞因子（激活某些细胞调节炎症反应）。二者之间此消彼长的平衡维护着人体的稳态，相反二者失衡则导致免疫系统紊乱，发生脓毒症、休克甚至死亡。

2.1 虾青素可抑制脓毒症的炎症反应

在小鼠中，虾青素预处理能够显著降低脓毒症小鼠的死亡率，通过抑制炎症因子的释放从而抑制脓毒症时的炎症反应，进而减轻各组织器官的功能损伤，对重要器官功能具有保护作用［2］。虾青素减轻由脓毒症引发的小鼠的炎症和氧化反应，减轻器官损伤，降低腹腔细菌负荷，提高盲肠结扎和穿刺（Cecal ligation and puncture，CLP）诱导的脓毒症大鼠的存活率［3］。

2.2 虾青素可抑制人血清中促炎症因子的释放

人体（足球运动员冬训期）服用后，虾青素可通过有效抑制血清促炎症因子的释放，提高血清炎症抑制因子的水平，改善炎症反应［4］。在小鼠中，虾青素可增加心脏线粒体膜电位（MMP），并降低血浆白介素IL⁃1α、肿瘤坏死因子TNF⁃α等炎症因子水平，从而起到一定的保护心脏作用［5］。

2.3 虾青素对各类炎症反应具有减轻和抑制作用

不同的动物模型实验显示：虾青素对各类炎症均具有减轻和抑制作用（表1）。

2.4 虾青素可通过抑制炎症因子缓解肝部炎症及肝损伤

在小鼠中，虾青素先通过抑制炎症因子（如TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃1β 和IFN⁃γ）的释放，减轻血清肝酶和病理损伤；其次通过下调TNF⁃α 介导的JNK/p⁃JNK 通路，降低B 淋巴细胞瘤⁃2 蛋白（Bcl⁃2）的磷酸化，进而发挥其抗凋亡作用，从而对伴刀豆球蛋白A（ConA）诱发的自身免疫性肝炎起到一定的保护作用［18］。在链脲霉素诱发的糖尿病大鼠中，虾青素通过阻止晚期糖基化终产物的形成和抗炎作用，对糖尿病引发的肝功能损害起到抑制作用［19］。虾青素可通过调节肝组织中抗氧化酶mRNA 的表达，从而缓解LPS 引起的肝脏氧化应激，减轻急性肝损伤，保护小鼠肝细胞形态，提高肝脏抗氧化水平［20］。虾青素对对乙酰氨基酚所致的小鼠肝损伤具有明显保护作用，其作用机制可能是虾青素能够抑制大剂量的对乙酰氨基酚引起的炎症反应，修复受损细胞膜，降低肝细胞膜通透性，减少转氨酶的含量，还能抑制脂质过氧化反应以及提高体内超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH⁃Px）等酶的活性从而起到保护肝脏的作用［21⁃22］。在大鼠中，虾青素通过降低肝组织中的丙二醛（MDA）和谷胱甘肽巯基转移酶（GST）水平，提高谷胱甘肽（GSH）水平和SOD活性，进而提高抗氧化能力缓解四氯化碳诱导的大鼠慢性肝损伤［23］。在小鼠中，虾青素通过调控一系列炎症相关信号通路基因和蛋白的表达，影响肠道菌群的结构和组成的平衡，显著改善肝、肠组织的内环境，促进小鼠血液中促炎症因子含量下降，使得血液中内毒素的含量显著降低，脂联素的含量明显升高，肝损伤及脂肪堆积相关酶的水平显著降低、肝脏组织中脂肪堆积现象减轻等一系列变化，证实了虾青素对酒精性肝损伤具有明显的保护作用［24］。

表1 虾青素对过敏皮炎、肠炎、眼部炎症、神经炎症的动物模型实验以及细胞炎症的细胞株实验效果Table 1 Experimental effects of astaxanthin on animal models of allergic dermatitis，enteritis，ocular inflammation，neuroinflammation and cell lines of cell inflammation

2.5 虾青素复方制品还可抑制其他多种炎症反应

在小鼠中，虾青素显示如下功能：显著减轻小鼠耳廓肿胀，可以抑制炎症早期的水肿和组织液渗出，具有一定抗急性炎症的作用；明显减小大鼠肉芽肿重量，具有抑制炎症晚期的肉芽组织生成的能力，在炎症增殖期会起到一定抑制作用；对由角叉菜胶诱导的大鼠急性胸膜炎抑制作用显著；对胶原性关节炎大鼠（CIA）模型的关节炎有显著的预防和治疗作用，抗炎消肿作用明显，能减轻或减缓炎性反应，促进足跖炎症肿胀的吸收和消散［25］。

2.6 人体观察

研究发现，年轻足球运动员在运动前补充虾青素，可增强其唾液免疫球蛋白（IgA）的响应，减弱肌肉损伤，从而避免由严格的体育训练导致炎症发生；此外，虾青素在黏膜免疫损伤个体中还可发挥出显著生理调节作用［26］。在年轻女性中，虾青素可以降低DNA 损伤的标志物和急性期蛋白，刺激分裂素诱导的淋巴细胞增生，提高自然杀伤细胞的细胞毒性，增加T 细胞和B细胞亚群总数，从而提高机体免疫响应［27］。

虾青素在不同哺乳生物（小鼠、大鼠、人体）的不同器官组织（肝、肠道、神经、心脏、血液、耳和皮肤等）以及细胞株方面的研究工作，可以发现：虾青素通过各种不同通路（如核转录因子、肿瘤坏死因子、白介素、干扰素、T 细胞和B 细胞等），降低促炎症因子产生,抑制炎症，或促进抑制炎症因子的产生，维持促炎症因子与抑制炎症因子之间的动态平衡，避免炎症过激反应与损伤的发生。由此可以预测，通过膳食补充新资源食品红球藻虾青素可有效降低和减少COVID⁃19 导致的炎症反应。

3 虾青素与肺部疾病（降低急性肺损伤、肺纤维化、肺癌等）

3.1 虾青素可改善急性肺损伤

在小鼠中，虾青素可以通过调节促炎性因子、抗炎因子的释放以及拮抗氧化应激，对LPS 所致的小鼠急性肺损伤产生保护作用。虾青素能降低因LPS 诱发的血TNF⁃α、IL⁃8、MPO、MDA 含量与肺组织湿重/干重比的升高，同时抑制肺组织IL⁃10含量、血SOD 与GSH⁃Px活性的降低，改善血中淋巴细胞亚群分布［28］。虾青素可显著减轻CLP 导致的小鼠急性肺损伤，其机制可能与虾青素抑制炎症反应、氧化/硝化应激、肺细胞凋亡有关［29］。

3.2 虾青素可减轻肺纤维化

在小鼠中，虾青素通过提高机体的抗氧化能力、下调促纤维化因子TFF⁃β1的表达，能够有效地减轻放射性肺纤维化［30］。在大鼠中，虾青素通过降低转化生长因子⁃β1（TGF⁃β1）水平，下调Smads/ERK 通路的方式，可明显抑制博莱霉素诱导的肺纤维化［31⁃32］。虾青素能抑制肺实质变形和胶原沉积，通过促进依赖于线粒体动力相关蛋白Drp⁃1 介导线粒体分裂的成肌纤维细胞凋亡，阻止肺纤维化［33］。虾青素在体内外可通过阻止活化细胞的分化转移、抑制增殖及促进凋亡，明显改善体内肺泡结构，减轻胶原沉积，缓解或阻止肺纤维化［34］。

3.3 虾青素可抑制肺癌细胞

在裸鼠实验中，虾青素通过介导Bcl⁃2，Bcl⁃2 相关X 蛋白（Bax）及血管内皮生长因子相关蛋白（VEGF⁃C）的表达，控制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞转移、引起肿瘤细胞凋亡，增强机体的抗肿瘤作用。中、高剂量的虾青素对人源肺癌A549 裸鼠移植瘤具有治疗效果，且以虾青素高剂量治疗效果最佳［35］。在NSCLC（Non⁃small cell lung cancer）细胞中，虾青素通过下调MKK1/2⁃ERK1/2 介导的胸苷酸合成酶的表达，可增强培美曲塞（Pemetrexed，一种抗癌药物）对肺癌细胞的细胞毒性［36］。虾青素可通过降低AKT激酶活性，实现DNA双链断裂修复蛋白Rad51 的下调表达，从而增强丝裂酶素C（Mitomycin⁃C）对人非小细胞肺癌细胞（Human non⁃small cell lung cancer cells）的细胞毒性［37］。通过肿瘤小鼠模型饲喂虾青素实验，证实虾青素对黑色素瘤细胞的肺转移具有抑制作用，并可提高模型鼠的存活率［38］。

从上述研究中不难发现：红球藻虾青素具有改善急性肺损伤、减轻肺纤维化、抑制肺癌等功能性作用。在目前尚无COVID⁃19特效治疗药物的情况下，通过膳食补充结构明确、药食同源、功效明显的新型生物制品，对增强健康、预防／延缓和减轻COVID⁃19 疾病以及加快身体康复都具有十分积极的现实意义。