血清S100B 蛋白 抗脑抗体 海马体积变化与阿尔茨海默病患者认知功能变化的关系

贾天松 王继涛 周占军

濮阳市油田总医院，河南 濮阳457001

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是由多种因素共同诱发的神经系统退行性疾病，认知功能障碍是本病的主要表现之一，严重影响患者和其家庭的正常生活。截至目前，阿尔茨海默病的发病机制尚未完全明晰，其不仅是由大脑蛋白折叠错误介导的神经退行性疾病，还是大脑局部炎症反应异常且伴随肠道菌群失衡介导的外周免疫细胞脑部浸润、全身免疫紊乱的复杂疾病。阿尔茨海默病的临床诊断主要依靠临床判断和患者的症状体征，尚无高特异性和敏感性的特异性生物标志物，因而临床误诊率较高，进而影响患者的治疗和预后［1］。认知能力是人脑加工、储存和提取信息的能力，即人们对事物的构成、性能、与他物关系、发展动力、发展方向以及基本规律的把握能力，而认知障碍是指脑局部组织病变或受损而产生的对知觉、记忆、思维等认知功能的损害，阿尔茨海默病患者多存在严重的老年痴呆和记忆功能损伤，相关机制尚不完全明晰。研究［2］证实神经元性反应为大脑炎症反应，在阿尔茨海默病的发生、发展过程中具有重要作用。S100B由中枢神经系统内神经胶原细胞合成和分泌，对维持神经元正常结构、神经递质分泌、能量代谢、神经与细胞间的信息传递均具有重要作用，血脑屏障的完整性和通透性发生改变或中枢神经系统受损时，S100B可迅速释放入血，进而反映神经功能的损伤程度。抗脑抗体（anti-brain antibody，ABAb）属于脑组织自身抗体，主要作用于隔区和尾状核细胞，对神经细胞核具有特殊亲和力，可透过损伤的血脑屏障进而加重脑组织损伤。海马体是负责记忆功能和方向定位的重要组织，解剖学上神经细胞的细胞体与其神经网区域呈层状排列，可通过多种通路影响神经细胞，进而影响机体的记忆和方向感。相关文献［3］提示阿尔茨海默病患者多存在海马体萎缩，因此海马体体积可能是影响人体认知功能的重要组织。本研究探讨血清S100B蛋白、抗脑抗体、海马体积大小变化与阿尔茨海默病患者认知功能变化的关系，旨在为临床阿尔茨海默病的机制研究和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取濮阳市油田总医院2016-03—2019-08确诊的88例AD患者（AD组），选取年龄、性别与之相匹配的正常体检者90例为对照组。纳入标准：（1）AD 患者的诊断标准参考美国精神障碍与统计手册第Ⅳ版（DSM-Ⅳ）［4］中的标准；（2）患者愿意接受本研究相关检查；（3）本研究符合医学伦理委员会的相关要求，检查前与患者签署知情同意书。排除标准：（1）颅内肿瘤、颅脑外伤患者；（2）高尿酸或痛风患者；（3）肝胆胰腺疾病患者；（4）代谢综合征、溶血性黄疸、自身免疫性疾病、感染性疾病患者。2 组年龄、性别、BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 观察指标及检测方法 2 组抽血前禁食＞8 h，于入院24 h内及治疗后晨起肘静脉抽血3 mL，置于EDTA抗凝真空采血管中；静置30 min后，3 000 r/min离心10 min；于 80 ℃保存备用；酶联免疫法检测血清S100B 蛋白、抗脑抗体（ABAb），酶标仪（美国BD公司生产）检测450 nm 波长读数；全自动生化分析仪（美国贝克曼公司生产）检测对比2 组研究对象的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）。

表1 2组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups

所有患者行头部MRI 双回波扫描，排除大脑其他器质性病变，应用RoiAssist 401 软件逐层手工勾画大脑双侧海马感兴趣区，软件计算得到海马面积，海马体积×层厚=海马体积。

MMSE 评分，MMSE 量表［5］主要包括：定向力（10分）、注意力和计算力（5分）、记忆力（3分）、回忆能力（3 分）、语言能力（9 分），总分为30 分。认知功能障碍评价标准：未接受教育者MMSE 评分＜17 分，受教育年限＜7 a 者MMSE 评分＜20 分，受教育年限≥7 a者MMSE评分＜24分。

1.3 统计学处理 统计分析采用SPSS 21.0软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson 线性相关分析法；多因素分析采用多元线性回归法；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血压、血脂、血糖及受教育年限比较 AD组和对照组SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、受教育年限比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 2组血清S100B蛋白、ABAb、海马体积、MMSE评分比较 AD 组血清S100B 蛋白、ABAb 测定值均高于对照组（P＜0.05），AD组海马体积、MMSE评分均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.3 AD 组患者血清S100B 蛋白、ABAb、海马体积与MMSE 评分的相关性 AD 组血清S100B 蛋白、ABAb 测定值与MMSE 评分呈负相关（P＜0.05），海马体积与MMSE评分呈正相关（P＜0.05）。见表4。

表2 2组血压、血脂、血糖及受教育年限比较 （±s）Table 2 Comparison of blood pressure，blood lipids，blood sugar and years of education between two groups （±s）

表2 2组血压、血脂、血糖及受教育年限比较 （±s）Table 2 Comparison of blood pressure，blood lipids，blood sugar and years of education between two groups （±s）

组别AD组对照组t值P值组别AD组对照组t值P值TG（mmol/L）1.89±0.25 1.94±0.26 1.307 0.193 FPG（mmol/L）5.24±0.56 5.10±0.48 1.792 0.075 n 88 90 SBP（mmHg）127.5±11.0 125.7±0.6 1.550 0.123 TC（mmol/L）4.74±0.58 4.61±0.60 1.469 0.144 DBP（mmHg）74.9±7.3 76.0±6.8 1.041 0.300 HDL-C（mmol/L）1.10±0.18 1.15±0.20 1.752 0.082受教育年限（a）7.2±3.1 7.5±2.8 0.678 0.499 LDL-C（mmol/L）2.69±0.32 2.61±0.26 1.832 0.069

表3 2组血清S100B蛋白、ABAb、海马体积、MMSE评分比较 （±s）Table 3 Comparison of serum S100B protein，ABAb，hippocampus volume and MMSE scores of two groups （±s）

表3 2组血清S100B蛋白、ABAb、海马体积、MMSE评分比较 （±s）Table 3 Comparison of serum S100B protein，ABAb，hippocampus volume and MMSE scores of two groups （±s）

组别AD组对照组t值P值n 88 90 S100B蛋白（μg/L）0.67±0.18 0.31±0.10 16.542 0.000 ABAb（U/L）1.93±0.48 1.31±0.27 10.651 0.000海马体积（mm3）4769.3±677.2 7331.0±1154.9 18.000 0.000 MMSE评分（分）15.54±2.77 25.95±2.20 27.797 0.000

表4 相关性分析Table 4 Analysis of correlation results

2.4 多元线性结果分析 以AD 患者的MMSE 评分作为因变量，血清S100B蛋白、ABAb、海马体积、受教育年限、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、年龄作为自变量，建立多元线性回归模型，结果显示血清S100B 蛋白、ABAb 增高与AD 患者MMSE 评分呈负相关（P＜0.05），海马体积、受教育年限与MMSE 评分呈正相关（P＜0.05）。见表5。

表5 多元线性模型Table 5 Multivariate linear model results

3 讨论

阿尔茨海默病临床表现主要以渐进性认知功能损伤、记忆力下降、社会和生活功能下降等为主，是临床常见神经中枢系统疾病。目前，阿尔茨海默病的发病机制尚未完全明晰，其中β淀粉样蛋白和tau蛋白磷酸化过度等均可能在阿尔茨海默病的发生、发展过程中具有重要意义［6］。

大量文献均提示大脑炎症反应及神经炎症反应对激活大脑胶质细胞具有重要作用，进而造成胶质细胞反应性增生［7-9］。S100B 及抗脑抗体与抑郁症、精神分裂症和原发性脑筋造成的脑损伤和继发性脑组织损伤均具有密切相关性，因此S100B和抗脑抗体在作用于脑损伤的炎症反应中可能发挥重要作用［10］。本研究显示AD 组血清S100B 蛋白、ABAb 测定值均高于对照组；AD组海马体积、MMSE评分均低于对照组。S100B 蛋白具有调节细胞骨架结构和细胞增生的作用，低浓度S100B 具有影响胶质细胞和神经元的活性，还可通过缓解线粒体功能异常而造成氧化还原状态改变。认知功能障碍患者存在一定程度的脑组织和神经元损伤，进而造成S100B和ABAb的过度分泌，通过损伤的血脑屏障造成血清S100B 和ABAb 快速升高。另外，S100B 还可结合糖基化终产物受体，活化核因子和磷酸化丝裂素活化蛋白激酶，诱导一氧化氮合成酶和促进转录炎性细胞因子而干扰细胞周期，促进细胞凋亡和细胞程序死亡等病理效应，因此可推测过S100B 的表达可能在阿尔茨海默病的发展进程形成恶性循环。

本研究提示，AD 组的血清S100B 蛋白、ABAb 测定值与MMSE评分呈负相关性，而海马体积与MMSE评分呈正相关性。相关研究［11-13］证实阿尔茨海默病早期阶段可能出现血脑屏障破坏，进而出现血液-脑-脑脊液的血流动力学变化，损伤的脑组织抗原开始不断进入外周诱发机体免疫反应，形成抗体并再次通过血脑屏障损伤大脑神经元；文献［14-15］提示S100基因的特殊位点多态性与人体认知功能关系密切，高水平的S100B 可能会加速痴呆进程和神经元损伤程度，与本研究结论一致。解剖学研究［16］发现，海马-内嗅皮质为海马头部区域，随着阿尔茨海默病病程的延长，患者海马体积不断萎缩，故而推测随着阿尔茨海默病发展可能会先影响海马头部，进而导致海马萎缩。

进一步建立多元线性回归模型发现血清S100B蛋白、ABAb增高与AD患者MMSE评分呈负相关，海马体积、受教育年限与MMSE评分呈正相关，因而血清S100B蛋白、ABAb增高、海马体积、受教育年限与阿尔茨海默病患者的认知功能变化密切相关。S100B作为脑损伤的一种生物标志物，与血脑屏障破坏、血肿体积、脑水肿、神经功能缺损程度和转归相关［17-18］，S100B高水平可引起星形胶质细胞及神经元凋亡并参与将星形胶质细胞转变为参与炎症反应细胞的过程［19-22］，S100B已被证实可通过多种通路参与继发性脑损伤过程，还可上调核因子-κB 通路并随后释放多种促炎性细胞因子，通过炎症通路直接诱导神经元死亡，进而影响患者认知功能［23-25］。抗脑抗体具有引发尾状核和海马区放电的作用，这主要是抗体对脑组织的异性抗原结果导致的异常放电，

AD 患者的血清S100B 蛋白、ABAb 增高，海马体积较健康人群降低，且与患者认知功能受损程度有关，临床上可通过上述指标对AD患者的认知功能变化进行评估并具有一定的指导意义。