牙周状况对糖尿病肾病患者血糖控制的影响

张冬雪 林 梅 周 璿 刘文燕 谷雅楠 王左敏*

(1. 首都医科大学附属北京朝阳医院口腔科, 北京 100020; 2. 首都医科大学附属北京潞河医院口腔科, 北京 101149)

牙周炎是由菌斑微生物引起的牙周组织的慢性不可逆性的口腔炎症疾病，在世界范围内牙周炎的发病率高达10%～15%[1]。牙周组织的慢性炎症与多种系统性疾病相关，例如心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、糖尿病(diabetes mellitus，DM)和慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)等[2]。牙周状况、血糖控制情况与糖尿病患者的血管并发症如心血管疾病、糖尿病肾病(diabetes nephropathy, DN)以及生存率降低有关[3]，口腔健康管理与糖尿病早期诊断相关[4]。DN是一种最主要的糖尿病的微血管并发症，并且是终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)最常见的发病因素[5]。

既往研究[3]表明，牙周炎是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者血糖控制的重要影响因素，并且与T2DM并发症的发生、发展有关，而血糖控制良好是控制DM并发症发生、发展的一个非常关键的因素。研究[6]显示，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)的控制目标设定为<7%，可以有效预防糖尿病微血管并发症，且美国糖尿病协会[7]和欧洲糖尿病研究协会[8]的指南也认为这一目标对于大多数非孕妇是合理的，有效控制血糖及体质量指数(body mass index， BMI)可预防DN的发生、发展。当HbA1c≥7%时，积极控制血糖可有效控制3、4期糖尿病肾病的预后[9]，且本课题组前期研究[10]显示,牙周炎症程度加重与DM患者肾功能降低相关。本研究对不同血糖状态的DN患者进行牙周检查，初步探讨DN患者的牙周状况对血糖控制的影响，拟为预防DN的发生发展提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年7月至8月期间就诊于首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院内分泌科门诊的既往诊断为糖尿病肾病的119例患者作为研究对象。根据美国糖尿病协会和国家肾脏基金会确定的DN的诊断标准[11]，将其中HbA1c<7%的27例DN患者作为血糖控制良好组，HbA1c≥7%组92例DN患者作为血糖控制不良组。本研究经过首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院伦理委员会的审批(伦理批号：2020-008-01)。

(1)纳入标准：①自愿参加并签署知情同意书， 检查前能填写完整的调查问卷；②年龄30～75岁的2型糖尿病导致的DN患者。

(2)排除标准：①孕期或哺乳期妇女；②1型糖尿病导致的DN患者；③6个月内进行过牙周治疗者；④3个月内服用过抗生素者；⑤无牙颌患者或拒绝口腔检查不能完成数据采集者。

1.2 资料收集

所有患者均接受问卷调查，由专门人员负责记录并填写，建立Epidata数据库，内容包括人口学信息、口腔卫生习惯(刷牙次数/天、既往是否进行过牙周治疗及1年内口腔科就诊原因)、是否吸烟以及伴发疾病情况[有无高血压、高血脂、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)等]。

1.3 牙周检查

所有的牙周检查均由1名经过校准培训的牙周专业医师完成，所有数据由助手记录。检查内容包括：使用Hu-Firedy牙周探针(Hu-Firedy公司, 美国)检查每个牙齿的6个位点(近颊、颊侧中央、远颊、近舌、舌侧中央、远舌)的探诊深度(probing depth, PD)、出血指数( blooding index, BI)及临床附着丧失(clinical attachment loss, CAL)，记录缺失牙数。

1.4 体格检查及实验室检查

(1)晨起空腹测量身高、体质量、腰围及血压等。BMI的计算公式为：体质量(kg)/身高(m)2。

(2)空腹12 h的静脉血以及尿液被送至平谷医院检验科进行检测。检测内容包括空腹血糖、总胆固醇、肌酐、尿素氮、尿酸等(Advia 2400, Seimens公司,德国)；HbA1c(%)(Tosoh G8, Tokyo公司,日本)。检测晨起尿液的尿蛋白与肌酐(Siemens-Bayer)的含量，计算尿蛋白肌酐比(albumin/creatinine ratio，ACR)。估测肾小球滤过率(estimated glomerular filtration，eGFR)的计算公式为[140-年龄(岁)] ×体质量(kg)/[72×血肌酐(mg/dL)(女性患者，eGFR×0.85)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基本特征比较

两组患者的年龄、性别、吸烟情况、BMI、伴发疾病以及糖尿病病程等差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组患者基本特征比较

Tab.1 Comparison of population morphology and concomitant diseases

Characteristic factors HbA1c<7% group(n=27)HbA1c≥7% group(n=92)tPAge/a58.78±10.7560.42±8.01-0.7380.466BMI/(kg·m-2)27.55±4.4527.52±3.810.0430.965Course of diabetes/a9.67(5.5,14.44)13(9.85,17.25)-0.412a0.063Sex(male/female)10/1752/400.355b0.551Smoking(yes/no)11/1636/563.438b0.064Hypertension(yes/no)5/2220/720.187b0.666Coronary heart disease(yes/no)7/2058/340.849b0.357Hyperlipidemia(yes/no)11/1626/661.316b0.251

a: z value; b: χ2 value; HbA1c:glycosylated hemoglobin; BMI： body mass index.

2.2 两组患者牙周临床检查及口腔健康调查问卷结果比较

血糖控制不良组患者的PD、BI、 CAL、PD≥4 mm百分率、PD≥5 mm百分率高于良好组；良好组患者口腔健康知识分数高于不良组，组间差异均有统计学意义(P<0.05)。两组间刷牙次数、是否被诊断过牙周病、过去一年有无看牙的经历比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 两组患者牙周检查及口腔健康调查问卷结果 Tab.2 Comparison of periodontal examination and oral health questionnaire between the two groups

表2 两组患者牙周检查及口腔健康调查问卷结果 Tab.2 Comparison of periodontal examination and oral health questionnaire between the two groups

Analysis factors HbA1c<7% group(n=27)HbA1c≥7% group(n=92)tPProbing depth/mm3.49±0.933.99±1.05-2.1810.031*Blooding index3.10±0.673.45±0.58-2.6370.010*Clinical attachment loss/mm5.37±1.996.40±2.18-2.20.030*Remain teeth number21.15±7.9321.96±7.68-0.2230.824Total score of oral health knowledge47.22±9.7642.86±7.142.1590.038*PD≥4 mm percent/%38.15(10.90,61.94)54.17(33.19,72.01)-2.547a0.011*PD≥5 mm percent/%12.85(4.35,20.83)24.13(9.16,40.57)-2.195a0.028*Remain teeth number≥20(yes/no)6/1958/340.491b0.484History of tooth brushing bleeding(yes/no)13/1443/490.017b0.897Frequent tooth brushing≥2 times per day(yes/no)6/1935/572.314b0.128Dental treatment experience within 1 year (yes/no)10/1746/461.408b0.235History of periodontitis(yes/no)7/2018/740.509b0.476

a: z value; b:χ2 value； *P<0.05; HbA1c:glycosylated hemoglobin; PD: probing depth.

2.3 两组患者血液生化指标及肾功能的比较

血糖控制不良组患者的空腹血糖、HbA1c、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度高于良好组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。ACR、eGFR、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hsCRP)等指标两组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 两组患者实验室检测指标结果比较

表3 两组患者实验室检测指标结果比较

Analysis factorsHbA1c<7% group(n=27)HbA1c≥7% group(n=92)tPFasting blood glucose/(mg·dL-1)7.32±1.9010.46±3.58-6.020<0.001*HbA1c/%6.48±1.188.54±1.18-7.951<0.001*Total cholesterol/(mmol·L-1)4.17±0.804.61±1.05-2.050.043*Low density lipoprotein-cholesteral/(mmol·L-1)1.96±0.532.33±0.81-2.6950.009*Albumin/(g·L-1)43.85±2.6742.41±6.421.1350.259ACR/(mg·g-1)80.47(52.46,256.36)120.94(38.55,295.57)-0.447a0.665eGFR/(mL·min-1·1.73 m-2)88.37(60.61,126.93)88.79(68.18,109.78)-0.194a0.847High density lipoprotein-cholesteral/(mmol·L-1)1.03(0,1.24)1.01(0,1.25)-0.371a0.497Uric acid/(μmol·L-1)359(315,453)351(282.25,409.75)-0.911a0.152Hypersensitive C-reactive protein/(mg·L-1)0.79(0.32,2.61)1.42(0.59,3.97)-1.507a0.132

a: z value; *P<0.05; HbA1c： glycosylated hemoglobin； ACR： urinary protein creatinine ratio； eGFR：estimated glomerular filtration rate.

2.4 影响糖尿病肾病患者血糖控制水平的多因素分析

以血糖控制是否良好为因变量(HbA1c≥7%)，以上述分析中具有统计学意义的因素为自变量，进行多因素Logistic回归分析，本研究结果显示，除已达成共识的空腹血糖增加与HbA1c控制不良高度相关外， 牙周检查指标CAL增加与糖尿病肾病患者HbA1c控制不良亦高度相关(OR=1.36，95%CI：1.01～1.83，P=0.043)，详见表4。

表4 牙周检查指标对DN患者血糖控制影响的多因素Logistic回归模型分析

3 讨论

研究[12-13]表明，牙周炎与糖尿病和慢性肾病之间是双向关系，互为因果，当高血糖、肾损伤和牙周炎同时存在时，糖尿病患者的系统性前炎性细胞因子增多、胰岛素抵抗加剧、牙周炎症程度直接影响了血糖控制水平以及糖尿病并发症的发生、发展[14]。本研究结果显示：与HbA1c<7%组人群相比，HbA1c≥7%组患者的牙周检查指标PD、BI、CAL、PD≥4 mm百分率、PD≥5mm百分率增加，口腔健康知识评分较低，差异具有统计学意义，虽然组间比较hsCRP差异无统计学意义，但是HbA1c≥7%组患者血清中hsCRP浓度高于HbA1c<7%组患者。本研究表明牙周炎症程度较重的DN患者血糖控制不良，机体微炎症状态加重。Sun等[15]研究证实，牙周基础治疗后3个月发现T2DM伴牙周炎患者的血清中CRP、快速空腹血糖值、HbA1c、hsCRP、IL-6等的水平明显下降。亦有研究[16]表明，有效控制牙周炎症可改善患者血糖控制及胰岛素抵抗、改善机体微炎症状态，可减少肾损伤。血糖控制不良在DN的发展过程中具有重要作用，CAL增加是其血糖控制不良(HbA1c≥7%)的危险因素。本研究结果证实了牙周炎的严重程度影响DN患者的HbA1c控制，由此，维护牙周健康可能是一种有效预防控制糖尿病肾病发展的方法。

多项研究[17-23]表明，牙周炎症程度与糖尿病患者血糖控制有关。PD反映当前的牙周炎症程度以及破坏状况，CAL增加和因牙周炎造成的牙齿松动脱落均可以反映既往的牙周破坏程度[17]，糖尿病患者血糖控制不良与口腔内牙槽骨吸收相关[18],血糖控制不良是DM患者罹患牙周炎的危险因素，血糖控制水平与缺失牙数、CAL均具有相关性[19]。在Khanuja等[20]的研究中就表明了牙周炎症表面积(periodontal inflamed surface area ，PISA)、PD：4～6 mm百分率和PD≥7 mm百分率增加均影响HbA1c浓度，PISA是糖尿病肾病并发症和视网膜病变的高危因素，且牙周炎是糖尿病患者因缺血性心脏病或糖尿病肾病病死率增加的危险因素[21]，非手术牙周治疗可以改善2型糖尿病患者的血糖控制水平[22-23]。本研究结果证实了牙周炎严重程度加重与DN患者血糖控制不良相关。

空腹血糖与HbA1c均为血糖控制的指标，二者高度相关已经达成共识[24]。本研究结果表明，除空腹血糖外，牙周检查指标CAL与DN患者HbA1c控制不良高度相关。牙周炎与糖尿病[14,25]、牙周炎与慢性肾病之间的相关关系为相互作用[13,26]。对于糖尿病肾病伴牙周炎的患者，更需要做到早期诊断，早期治疗[25]，在HbA1c>6.5%的CKD患者中，牙周炎严重程度增加是CKD患者因心脑血管突发疾病导致病死率增加的非传统危险因素[27]。T2DM伴牙周炎患者，系统性炎症因子水平增加[28]，加重肾损伤。在Chen等[29]的研究中，校正了年龄、性别、吸烟、规律运动及饮酒等混杂因素的影响后发现，PD与HbA1c和hsCRP之间呈正相关关系，且PD是HbA1c和hsCRP升高的危险因素。本研究中，随着CAL增加，DN患者HbA1c≥7%发生、发展的风险增加1.36倍。本研究结果再次证实了牙周炎是糖尿病肾病患者血糖控制的一个重要的影响因素，而血糖控制差，是DN的发病机制之一。由此，笔者推测牙周干预措施可能对DN患者的血糖控制具有重要影响，也可能对DN的发生发展起到延缓作用。因此，血糖控制差的DN患者要更加注重牙周健康的维护，为预防DN的发展提供新的思路。

本研究也存在一定的局限性，如HbA1c<7%组的患者总数较少，且本研究为横断面研究，获得的结果有限。既往研究[20]证明非手术牙周治疗干预后3个月或6个月后，牙周临床检查指标、空腹血糖以及HbA1c均显著改善，提示了牙周基础治疗对血糖控制、延缓糖尿病及其并发症的发生发展具有积极作用。未来的研究中，笔者将对这一类人群进行牙周干预，纵向观察牙周指标的变化对DN患者HbA1c控制的影响，为DN的防治提供新的思路。

结论，牙周炎症程度与DN患者血糖控制水平有关，CAL与DN患者HbA1c控制不良高度相关。