多囊卵巢综合征孕妇妊娠期增重模式与母儿结局的关系

张黎锐 郑 薇 刘 程 梁 馨 张 莉 田志红 李光辉

(首都医科大学附属北京妇产医院围产内分泌代谢科，北京 100026)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄女性常见的内分泌代谢紊乱综合征，可以引起女性不孕、胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病等一系列问题[1]。随着辅助生殖技术的提高，PCOS女性成功妊娠的机会明显增加。研究[2]显示，PCOS孕妇罹患妊娠期高血压疾病(hypertension disorders of pregnancy, HDP)、子痫前期(preeclampsia, PE)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、早产等风险较正常孕妇显著增加，且与一般孕妇相比，PCOS孕妇孕期总增重往往更多，关于正常孕妇的研究[3]显示妊娠期总增重过多或不足均会增加不良妊娠结局的发生风险。既往研究[4]显示PCOS孕妇妊娠期总增重可以影响围产结局，但此类研究尚未考虑孕期干预等因素对妊娠期总增重的影响。此外，现有研究无法证实PCOS孕妇妊娠不同时期增重是否与妊娠结局相关以及与哪些妊娠结局关系最为紧密。为此，本研究通过历史性队列研究，分析孕早中期及晚期增重对PCOS合并妊娠孕妇母儿结局的影响，以期为此类孕妇妊娠期体质量管理提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2017年7月至2019年7月于首都医科大学附属北京妇产医院定期产检并住院分娩的714例PCOS合并妊娠单胎产妇为观察队列，孕妇平均年龄为(31.44±3.48)岁，身高(162.66±4.92)cm，孕前体质量(62.66±11.75)kg，分娩孕周(38.69±1.73)周。按照孕早中期增重分为增重不足组(n=201)、增重适宜组(n=319)、增重过多组(n=194)。

纳入标准：①PCOS合并妊娠；②年龄18～45岁；③单胎妊娠。排除标准:①多胎妊娠；②孕前糖尿病、妊娠前合并严重内外科疾病者；③伴有严重出生缺陷和染色体异常、免疫系统疾病等者；④临床资料不全者。如果孕妇在研究期间有多次分娩，则只纳入第一次分娩时的相关记录。本研究由首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准(伦理审批号:2016-ky-066)，所有入选者均签署知情同意书。

1.2 资料收集

通过临床电子病历采集系统收集孕妇的年龄、身高、孕前体质量、孕前吸烟及饮酒情况、孕次、产次、受孕方式、各孕周体质量、妊娠期合并症、分娩方式、分娩结局、新生儿出生体质量等相关数据。

1.3 诊断标准

PCOS的诊断标准采用2003年鹿特丹会议修正的诊断标准[5](以下3项中满足2项即可诊断)：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素血症的临床和(或)生物化学特征；③多囊卵巢，以及排除其他病因(先天性肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，库欣综合征)。GDM、HDP、PE、巨大儿的诊断依据《妇产科学》(第9版)[6]。小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)定义为新生儿出生体质量小于同孕龄、同性别新生儿出生体质量的第10百分位，大于胎龄儿(large for gestational age，LGA)即为新生儿出生体质量大于同孕龄、同性别新生儿出生体质量的第90百分位[7]。产后出血(postpartum hemorrhage，PPH)定义为分娩后24 h内阴道出血≥ 500 mL。

1.4 孕期增重分组标准

根据2009年美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)[8]依据孕前体质量指数(body mass index，BMI)推荐的孕期适宜增重值，即低体质量组(BMI<18.5 kg/m2)，正常体质量组(BMI：18.5～24.9 kg/m2)，超重组(BMI：25.0～29.9 kg/m2)及肥胖组(BMI≥30.0 kg/m2)。孕28周适宜增重分别为(7.4～11.1)kg、(6.8～10.0)kg、(4.2～7.4)kg、(3.1～6.0)kg，按照孕早中期实际增重低于推荐范围的下限、在推荐的范围内、超过推荐范围的上限将研究对象分为孕早中期增重不足、适宜、过多组。IOM[8]指南推荐的孕前低体质量、正常体质量、超重、肥胖孕妇孕晚期平均每周增重率分别为0.51、0.42、0.28、0.22 kg/周，推荐的孕晚期增重即为推荐的增重率×(分娩孕周-28)，按照增重小于推荐范围的下限以及大于等于推荐增重范围的分为两组：孕晚期增重较少组及孕晚期增重较多组。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 基本特征比较

本研究最终纳入714例PCOS合并单胎妊娠的孕妇，孕早中期增重过多组孕妇孕前身高更高，孕期总增重更多，孕早中期增重不足组孕妇孕前身高更矮，孕前体质量更重，孕前BMI更高，孕期总增重更少，差异有统计学意义(P<0.05)。而3组在孕晚期增重及口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)空腹血糖、1 h和2 h血糖浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 3组研究对象一般情况及临床资料比较(按照孕早中期增重分组)

2.2 PCOS孕妇孕早中期增重与母儿结局的关系

孕早中期增重过多组HDP、分娩LGA及巨大儿的发生率更高(表2)。以围产结局(HDP、PE、GDM、LGA、SGA、巨大儿等)为因变量，以孕妇年龄、孕前BMI、孕次、产次、孕前吸烟及饮酒情况、分娩孕周、受孕方式、孕早中期增重情况为自变量进行多因素 Logistic回归分析结果显示，与孕早中期增重适宜组相比，孕早中期增重不足组降低HDP、分娩巨大儿及LGA风险。孕早中期增重过多增加分娩LGA风险(表3)。

表2 PCOS孕妇孕早中期增重与母儿结局的关系

表3 PCOS孕妇孕早中期增重与母儿结局多因素Logistic回归分析

2.3 PCOS孕妇孕晚期增重与母儿结局的关系

早中期增重适宜组孕妇中，晚期增重较少与较多的孕妇分别占41.1%(131/319)、59.9%(188/319)。早中期增重不足，晚期增重较少及较多的孕妇分别占42.3%(85/201)、57.7%(116/201)，早中期增重过多的孕妇中，晚期增重较少及较多的孕妇分别为36.6%(71/194)、63.4%(123/194)。以围产结局(HDP、PE、GDM、LGA、SGA、巨大儿等)为因变量，以孕妇年龄、孕前BMI、孕次、产次、孕前吸烟及饮酒情况、分娩孕周、受孕方式、孕晚期增重情况为自变量进行多因素Logistic 回归分析结果显示，对于早中期增重适宜的孕妇，晚期增重较多增加HDP风险；孕早中期增重不足或增重过多的孕妇，孕晚期增重较多可能增加HDP的风险；孕早中期增重过多的PCOS孕妇，晚期增重较多增加分娩LGA的风险；孕早中期增重不足或增重适宜的孕妇，孕晚期增重较多可能增加分娩LGA的风险，差异无统计学意义(表4～6)。

表4 孕早期增重适宜组PCOS孕妇孕晚期增重与母儿结局多因素Logistic回归分析

表5 孕早中期增重不足组PCOS孕妇孕晚期增重与母儿结局多因素Logistic回归分析

表6 孕早中期增重过多组PCOS孕妇孕晚期增重与母儿结局的多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究结果显示PCOS孕妇孕早中期增重不足可以降低HDP风险，早中期增重过多增加LGA发生风险，早中期增重与GDM发生无关；无论孕早中期增重是否适宜，孕晚期增重过多均会增加HDP及LGA的风险或表现出这些并发症风险增加的趋势。

PCOS孕妇孕早中期增重不足可以降低HDP风险。Santos等[9]认为妊娠期总增重过多可以增加HDP风险，但并不能够确定是妊娠期总增重过多引起HDP还是HDP引起水肿，进而导致妊娠期总增重过多。关于一般孕妇妊娠不同时期增重与HDP之间关系目前尚无定论：一项纳入8 296例初产妇的多中心研究[10]显示妊娠16～22周以及妊娠22～30周增重过多与HDP风险增加有关，而妊娠 6～13周增重过多与HDP发生无关。一项纳入12 522 例一般孕妇的研究[11]显示妊娠前体质量增加和妊娠早期增重均与HDP风险增加相关，该研究还认为血压正常的女性，妊娠早期体质量增加与随后怀孕期间血压升高有关，此外，妊娠各期增重均与血压变化呈正相关。PCOS孕妇早中期增重不足组较一般孕妇增重更少，母体脂肪组织蓄积更少，可能可以解释早中期增重不足对HDP的保护作用，PCOS孕妇本身存在的复杂的内分泌代谢特征也可能影响了这一结果。由于IOM[8]指南关于孕期增重的推荐范围是基于一般孕妇的，因此仍需要进一步研究来明确PCOS孕妇孕晚期前是否需要比一般孕妇更少的增重建议。

孕晚期增重情况与HDP关系的研究[12-13]发现PCOS孕妇无论早中期增重是否适宜，孕晚期增重较多均会显著增加HDP风险或表现出HDP风险增加的趋势。在一般孕妇中进行的前瞻性研究[12]发现从孕中期开始增重过多的孕妇HDP风险增加。提示无论PCOS孕妇孕早中期增重是否适宜，孕晚期均需严格遵循IOM[8]指南的推荐以降低HDP风险。对一般孕妇妊娠期进行的饮食及运动干预可以减少增重,进一步的研究和试验可能有助于确定干预措施是否可能同时有助于优化增重和降低PCOS这类高危孕妇发生HDP的风险。

本研究结果显示PCOS孕妇孕早中期增重与GDM发生无关，这与之前在正常孕妇中的研究[13]结果不一致。笔者前期研究[14]结果显示PCOS孕妇孕前BMI与GDM发生无关。提示PCOS孕妇与GDM之间的关系可能与PCOS孕妇孕期本身复杂的内分泌代谢特点相关。因此在孕早期通过体质量管理可能很难降低PCOS孕妇GDM发生风险，仍需进一步大样本、多中心的研究探讨PCOS孕妇孕期增重与GDM之间的关系。

PCOS孕妇孕早中期增重不足降低分娩LGA及巨大儿的风险，早中期增重过多增加分娩LGA的风险。这一结果与一般孕妇研究[15]相似，提示与正常孕妇一样，PCOS孕妇在孕早期即应避免增重过多，以降低胎儿过速增长的风险。然而，不同于一般孕妇研究[16]，PCOS孕妇早中期增重不足似乎并未增加SGA发生风险。孕晚期增重情况与新生儿出生体质量的研究[17-18]发现：无论早中期增重是否适宜，PCOS孕妇晚期增重较多分娩LGA的风险明显增加或表现出分娩LGA风险增加的趋势。

关于非PCOS孕妇孕晚期增重与新生儿出生体质量类别的关系尚无定论：Pugh等[17]的研究结果强调了孕中期/晚期增重对新生儿出生体质量的重要影响，认为孕中期、晚期增重不足/过多较增重适宜组孕妇发生SGA/LGA风险更高。Catov等[18]对651例超重/肥胖孕妇的研究显示，妊娠各期均增重过多的孕妇分娩LGA的风险是妊娠各期增重适宜组孕妇的4.6倍，而妊娠各期均增重不足的孕妇分娩SGA的风险是妊娠各期增重均适宜孕妇的1.2倍，但该研究中对于新生儿出生体质量类别的定义未考虑新生儿性别这一因素，对研究结果也可能产生一定影响。Feghali 等[15]的研究显示超重/肥胖孕妇无论孕早中期增重是否适宜，孕晚期增重较多均会增加LGA风险。本研究并未发现孕晚期增重与分娩SGA之间的关系，原因可能是本研究人群中SGA发生率较低，仅占5.5%。本研究结果提示控制对于PCOS孕妇孕晚期增重可以降低分娩LGA风险。因此在孕晚期加强PCOS孕妇体质量管理，对于减少胎儿过速增长及新生儿远期并发症可能具有重要意义。

本研究通过回顾性研究分析PCOS孕妇妊娠增重模式与一系列母儿结局之间的关系。妊娠不同时期增重在产前保健等方面较妊娠期总增重更具临床意义。本研究中对增重模式的探讨主要依赖于对妊娠不同时期体质量变化轨迹而非割裂开来的各个阶段增重，因此在临床工作中可以根据孕周调整增重相关管理方案，以获得更好的母婴围产结局。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，本研究样本例数较为有限，无法按照IOM[8]指南的推荐将孕晚期增重分为增重不足、适宜及过多3组，因此，可能无法对孕晚期增重与妊娠结局之间的关系进行更为详细的评估。其次，本研究中所涉及的母婴结局均为近期母儿结局，缺乏母婴远期结局，如母体产后体质量的恢复，新生儿认知功能，心血管功能等的结局，因此无法评估不同时期增重对母婴健康的远期影响。

综上所述，PCOS孕妇妊娠期增重模式与母儿结局的关系与一般孕妇研究[15]相似，即孕早中期及晚期增重过多均会增加胎儿过速增长的风险。但也存在其特殊性，主要表现为PCOS孕妇孕早中期增重过少对HDP有保护作用，且似乎并未增加SGA风险，但对子代长期健康的潜在影响尚不明确。因此PCOS孕妇在孕晚期前是否需要比一般孕妇更少的增重建议，需要相关研究进一步明确。