子宫内膜不典型增生患者保留生育功能治疗的疗效及妊娠结局分析

龙玉，王丹丹，杨清

子宫内膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia,EAH)是雌激素依赖型子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)的癌前病变，如不治疗，EAH患者约有8%～30%平均在4年内发展为癌[1]。近年发现EC趋于年轻时发生，EC患者小于40岁约有3%～5%，其中未完成生育约70%，其癌前病变也趋向年轻化[2]。对于尚未完成生育和不适合手术的EAH患者，可选择保留生育功能治疗，近年来发现接受保留生育功能治疗的患者人数逐渐增加[3]。2017年中国子宫内膜增生专家共识[4]推荐的治疗方案包括：大剂量孕激素治疗、左炔诺孕酮宫内释放系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS)、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)等。目前最常用的方案是口服孕激素，包括醋酸甲地孕酮(megestrol acetate,MA)和醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)，其完全缓解率约为70%～90%[5]。本研究通过回顾性分析病理诊断为EAH的患者经高效孕激素治疗后的疗效及妊娠结局，旨在评估影响疗效及妊娠结局的相关因素，为EAH的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2013年1月至2017年12月中国医科大学附属盛京医院收治并经病理诊断为EAH且有生育要求并采用高效孕激素治疗96例患者的临床疗效、预后、妊娠方式及结局，其一般资料、治疗及随访情况详见表1。

纳入标准：① 病理诊断为EAH，初次治疗者；② 年龄≤45岁；③ 患者有生育要求，强烈要求保留生育功能；④ 接受口服高效孕激素治疗至少3个月，至少进行一次子宫内膜病理评价；⑤ 临床资料完整者。排除标准：① 先前诊断为EC，或有癌变趋势；② 采用非口服高效孕激素治疗，如GnRHa、LNG-IUS等；③ 未干预治疗或直接切除子宫的患者。

1.2 治疗方法

纳入患者均接受口服高效孕激素治疗，用药方案包括：① MA 320 mg/d；② MPA 500 mg/d。疗效评价：所有患者均治疗至少3个月，每3个月行诊断性刮宫术或宫腔镜直视下刮宫取病理组织，根据病理组织学结果进行疗效评价，将疗效分类为[6]：① 完全缓解(complete remission, CR)：不存在癌组织或增生组织，内膜腺体萎缩，间质呈蜕膜样改变；② 部分缓解(partial remission, PR)：可见内膜增生组织，无细胞异型性；③ 疾病稳定(stable disease, SD)：病理组织学表现与治疗前相同；④ 疾病进展(progressive disease, PD)：出现癌组织；⑤ 复发：获得CR后，所取内膜再次出现不典型增生或癌组织；⑥ CR时间：自治疗开始到达到CR所用时间；⑦ 复发时间：自达到CR后到发现复发的间隔时间；⑧ 妊娠时间：自达到CR后到成功妊娠的间隔时间。

表1 患者一般资料、治疗及随访[例(%)]

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 高效孕激素治疗疗效及完全缓解相关因素分析

96例患者中共有70例患者获得CR，CR率为72.9%，中位CR时间为6个月(3～18个月)。大多数患者(88.6%)在12个月内达到CR，有51.4%的患者在6个月内达到CR，6～12个月内为37.2%，另有8例(11.4%)于12个月后达到CR。

未完全缓解共26例。6例PR患者中，有2例行手术治疗，术后病理均为EAH；2例于达到PR后随即利用辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)成功妊娠并活产；其余2例患者拒绝切除子宫，改用LNG-IUS治疗，现定期复查彩超及病理，阴道异常流血等症状缓解，疾病未见进展。12例SD患者，有8例患者行手术治疗，术后病理为3例EAH，1例EC IA期，1例EC II期，3例EC III期；有1例患者改为LNG-IUS治疗；另3例患者继续行口服孕激素治疗。8例PD患者，有7例行分期手术，术后病理：4例EC IA期，1例EC II期，2例EC III期，还有1例未密切随诊，因“宫颈癌IV期”死亡。

对影响高效孕激素治疗CR的因素进行Logistic多因素分析(详见表2)，患者初诊年龄、BMI、不孕史、月经异常、多囊卵巢综合征、糖尿病、孕激素种类均与患者是否达到CR不相关。

表2 高效孕激素治疗后完全缓解及其相关因素

2.2 完全缓解后复发及复发相关因素

70例CR患者在随访期间(8～75个月)共有15例复发，复发率为21.4% ，中位复发时间16个月(8～48个月)。如图1所示，可以发现大多数患者在24个月内复发，随时间推移复发率逐渐增加。

图1 完全缓解患者的无复发Kaplan-Meier生存曲线

复发时病理有13例EAH，2例EC；复发后治疗情况：2例患者于复发后行手术治疗，术后病理分别为EAH、EC II期。13例继续行保留生育功能治疗：1例行GnRHa治疗，于6个月后达到CR；6例行高效孕激素治疗：3例再次达到CR，2例治疗12个月后PR，1例于6个月后达到PR后宫内置入曼月乐。6例患者于在复发后即宫内置入曼月乐，随访期间无异常阴道流血，3～6个月行B超检查未见子宫内膜增厚等改变，未行病理组织学检查。

根据Logistic多因素回归分析显示(下页表3)，患者初诊年龄、不孕史、多囊卵巢综合征、孕激素种类、CR时间、妊娠方式或CR后是否妊娠均与患者复发无关。但BMI≥28kg/m2即肥胖患者更容易复发(P=0.022)。并且自然受孕组的复发率23.3%高于ART组的20.0%，但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 完全缓解后妊娠及妊娠相关因素

70例CR患者中，共有33例成功妊娠，中位妊娠时间7个月(1～18个月)，妊娠率为47.1%(33/70)，活产率为75.8%(25/33)，其中有23例(69.9%)患者利用ART达到妊娠。其中有一例患者促排卵后双胎妊娠，后行减胎术，孕7月时因“宫口开大”行紧急环扎术，术后感染引起胎死宫内，导致患者弥散性血管内凝血、感染性休克于ICU住院治疗，现患者恢复良好，近期病理结果回报子宫内膜轻度增生。

33例妊娠患者中，有30例发生在12个月内，仅有3例发生在12个月以后。根据Kaplan-Meier生存曲线(下页图2)所示，自然受孕组和ART组的妊娠率比较，差异有统计学意义(Log-rank,P=0.043)，并且两组的妊娠大多数发生在12个月内，而ART更可能在短时间内达到妊娠。根据Logistic 多因素分析显示(表4)，患者的不孕史、多囊卵巢综合征、糖尿病、CR时间均不是患者能否妊娠的影响因素(P>0.05)，但初诊年龄<35岁、BMI<28 kg/m2、应用ART有利于实现CR后的妊娠(P<0.05)。

表3 高效孕激素治疗完全缓解后复发的影响因素

图2 不同妊娠方式的妊娠时间及累积妊娠率

表4 高效孕激素治疗完全缓解后影响妊娠的相关因素

3 讨论

目前EAH及EC的保留生育功能治疗最常用的是口服高效孕激素治疗，其有效性已得到证实，主要包括MA和MPA，两者的CR率并无差异[7]，但也有研究认为MA能获得更好的缓解率[8]。本研究中，不同孕激素种类对患者的CR率和复发率无明显影响。在一些报道中，孕激素治疗后早期高分化EC患者容易出现复发[9-10]，但病变主要局限在子宫内膜或子宫肌层，通过手术治疗仍能成功挽救预后。因此，可以认为孕激素保留生育治疗不会增加疾病进展或死亡的风险，并且对于希望保留生育能力的年轻患者是有效且安全的替代治疗选择。

3.1 完全缓解及复发

在本研究中观察到70例患者获得CR，CR率为72.9%，低于既往研究报道的79.5%～85.6%[5, 11- 12]，并且大多数患者在12个月内获得CR。在获得CR后有15例患者复发，复发率21.4%，且复发病例大多发生在2年内，随时间增加复发率持续增加。汪志辉等[13]的研究也发现保守治疗超过1年效果较差且容易复发。本研究的CR率略低于既往的报道，考虑与约有半数(55.2%)的肥胖患者有关，该类患者对治疗的反应较差。最近的一项研究报道了更低的CR率仅约40%，其中大多数(81%)研究对象为肥胖患者[14]。有研究认为BMI≥25 kg/m2的患者更不容易获得CR[15]，且更容易复发[16-17]，也有文献报道BMI≥30 kg/m2是影响患者CR的危险因素之一[18-19]。本研究中BMI≥28 kg/m2并不是CR的影响因素，BMI≥28 kg/m2的患者更容易复发(P=0.022)。但Koskas等[8]发现BMI与缓解率及复发率均不相关。本研究在治疗和随访期间未观察到与药物有关的严重不良反应，如严重肝肾损害、血栓栓塞等，这表明口服高效孕激素治疗是安全有效的。但本研究中，最终行手术治疗患者的术后病理有EC III期，这提示需在严密监测随访下提高安全性，避免发生不可挽回的损害。研究报道影响CR及复发的因素各不相同，且样本量较少，无法得出可靠结论。但多数研究认为肥胖是影响CR及复发的危险因素之一，因此控制体重对于提高治疗效果、减少复发等至关重要。再者，复发风险随时间推移而逐渐增加，且妊娠有利于延缓复发[20]。因此建议患者在治疗期间应控制体重，在获得CR后建议积极备孕或寻求辅助生殖帮助，如暂无生育需求，短时间内仍需接受维持治疗以防复发。

3.2 复发后的治疗

对于复发患者的治疗目前尚无统一标准，有研究者建议，如无子宫肌层浸润或宫腔外病变，复发性EAH或G1EC患者可重复进行孕激素治疗[21]。在本研究中，孕激素治疗达到CR的复发患者，6例再次行口服孕激素治疗，并且有3例(50%)再次达到CR。Wang等[22]的一项长期研究发现EC患者经保留生育功能治疗复发后，再次行保留生育功能治疗仍能取得较好缓解率的同时有再次完成生育的可能。MPA治疗复发后EAH或G1EC仍是有效的[23]。Yamagami等[24]对MPA重复治疗复发性G1EC和EAH进行了报道，初始和重复治疗组的CR率及妊娠率无显著差异，但重复治疗组的复发率显著高于初始治疗组(P<0.05)。因此，G1EC及EAH患者保留生育功能治疗后复发再次选择孕激素治疗可能是可行且有效的，且仍能获得较高的缓解率，有完成妊娠的可能。但重复治疗的患者容易复发，应当慎重选择重复治疗，必须要确保复发时病灶仍局限在子宫内膜，且病理诊断为G1EC及EAH，确保患者保留有资格接受治疗，并且有必要更严格地跟进重复治疗后的治疗方案及随访。

3.3 妊娠结局

本研究中，CR后有33例妊娠，妊娠率为47.1%，活产率为75.8%，其中有69.9%的患者采用了ART。相关因素分析发现年龄<35岁、BMI<28 kg/m2、应用ART与提高妊娠率显著相关，这与既往部分研究的结果相同。Koskas等[8]发现年龄、既往妊娠、肥胖、不孕与妊娠率均无关。有研究发现ART能帮助患者达到妊娠(P=0.04)[25]，另有研究发现ART治疗后的活产率显著高于自然妊娠后的活产率(39.4%vs 14.9%，P<0.001)[26]。Ichinose等[20]的研究表明，EC保守治疗后使用排卵诱导药物不会增加疾病的复发率，而且妊娠可能对肿瘤学结局具有有利的影响，进一步说明ART的安全性及有效性。此外，本研究中，有30例患者在12个月内实现妊娠，仅有3例在12个月后实现妊娠，进一步分析发现ART患者可能在更短的时间内实现妊娠。因此，患者在治疗结束后均建议行ART助孕，特别是年龄偏大的患者，但尝试妊娠的时间最好不超过12个月，并且在治疗及试孕期间仍需控制体重，以达到满意的妊娠结局，降低复发风险。

综上，EAH采用高效孕激素治疗是安全可行的，且疗效显著，但存在一定风险。肥胖患者不易达到CR，也不利于实现妊娠，且更容易复发，因此控制体重对于孕激素治疗的患者有积极作用。此外，应充分告知患者，保留生育功能治疗只能认为是为患者完成生育提供的一个窗口期，并不是EAH的最佳治疗方案。在CR后的窗口期，应鼓励患者积极备孕或寻求ART帮助，同时积极控制体重，以最大限度地提高妊娠并活产的机会，并尽量缩短切除子宫前的时间，预防复发并避免疾病进一步进展。